Композиты на основе фосфатов кальция и гиалуроновой кислоты разной молекулярной массы с заданными структурно-морфологическими и физико-химическими свойствами для костной пластики

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-23-00668

НазваниеКомпозиты на основе фосфатов кальция и гиалуроновой кислоты разной молекулярной массы с заданными структурно-морфологическими и физико-химическими свойствами для костной пластики

Руководитель Герк Светлана Александровна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского" , Омская обл

Конкурс №78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-206 - Бионеорганическая химия

Ключевые слова имплантаты, композиты, костная ткань, бисовместимость, биорезорбируемость, остеинтеграция, кристаллизация, гидроксилапатит, гиалуроновая кислота, вязкие среды

Код ГРНТИ62.00.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В проекте будет реализован биомиметический синтез кальций-фосфат композитов при варьировании содержания органических компонентов синовиальной суставной жидкости человека - низко - и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. Планируется изучение влияния органических компонентов костного матрикса, биожидкостей на состав, структуру и биоактивность кальций-фосфатных композитов, синтезируемых биомиметическим способом из синовиальной жидкости человека. Будут предложены модели кристаллизации фосфатов кальция в вязко-упругих растворах с разными реологическими свойствами в зависимости от молекулярной массы применяемой гиалуроновой кислоты. С помощью комплекса современных будут детально исследованы морфология, структура, физико-химические свойства, биорезорбируемость, токсичность кальций-фосфат композитов модифицированных гликозаминогликаном. Предполагается обосновать применение композитных материалов с низкомолекулярной гиалуроновой кислотой в качестве имплантатов, обеспечивающих положительную остеоинтергацию и замещение дефектов нативной костной тканью. Биоматериалы на основе высокомолекулярного полисахарида целесообразно применять в качестве полимерного костного каркаса (матрицы) с остеокондуктивными свойствами, имитирующего структуру натуральной костной ткани.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Герк С.А., Голованова О.А., Кривощекова А.И. Фазовый состав и морфологические характеристики биомиметических композитов карбонатгидроксиапатит-гиалуроновая кислота Журнал Сибирского федерального университета. Серия: Химия (год публикации - 2024)

2. Цыганова А.А., Голованова О.А. Физико-химические свойства композиционного материала на основе смеси фосфатов кальция и гиалуроновой кислоты Журнал Сибирского федерального университета. Серия: Химия (год публикации - 2023)

3. Герк С.А., Кривощекова А. И., Голованова О.А Фазовый состав биомиметических композитов карбонатгидроксиапатит-гиалуроновая кислота Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии. VII Всероссийская научная молодёжная школа-конференция [Электронный ресурс]., Сборник тезисов докладов, 16-18 мая 2023 г., Омск / Институт катализа СО РАН – Новосибирск: ИК СО РАН, 2023. С. 56-57. (год публикации - 2023)

4. Цыганова А.А., Голованова О.А. Синтез композиционного материала на основе смеси фосфатов кальция и гиалуроновой кислоты Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии. VII Всероссийская научная молодёжная школа-конференция [Электронный ресурс]., Сборник тезисов докладов, 16-18 мая 2023 г., Омск / Институт катализа СО РАН – Новосибирск: ИК СО РАН, 2023. С.119-120. (год публикации - 2023)

5. Герк С.А., Никитина (Карпова) А.И., Голованова О.А. Термические свойства композитов гидроксиапатит-гиалуроновая кислота Материалы XIII Всероссийской молодежной научной конференции «Минералы: строение, свойства, методы исследования», Сборник тезисов докладов, 29 мая-2 июня 2023 г., Екатеринбург / Институт геологии и геохимии им. академика А.Н. Заварицкого УрО РАН, 2023. С.63-65. (год публикации - 2023)

6. Герк С.А., Голованова О.А. Влияние высокомолекулярной гиалуроновой кислоты на структуру и свойства карбонатгидроксиапатита Новые композиционные материалы. Микитаевские чтения. Материалы XIX Международной научно-практической конференции., Сборник матариалов конференции. 3-8 июля 2023, Нальчик: Изд-во "Пресс Центр", 2023. С.105 (год публикации - 2023)

7. Герк С.А., Кривощекова А.И., Голованова О.А. Адсорбция высокомолекулярной гиалуроновой кислоты на поверхности карбонат-гидроксиапатита VI Международная конференция по коллоидной химии и физико-химической механике (IC CCPCM), посвященная 125-летию со дня рождения П.А. Ребиндера., Тезисы докладов, 23-26 октября 2023 г., Казань/ИОФХ им. А.Е. Арбузова – обособленное структурное подразделение ФИЦ КазНЦ РАН, 2023. С. 55. (год публикации - 2023)

8. Герк С.А., Карпова А.И., Голованова О.А. Кальций-фосфатные композиты в матрице полисахаридов Бутлеровские сообщения, № 10. Т.76. С.126-134. (год публикации - 2023)
10.37952/ROI-jbc-01/23-76-10-126

9. Голованова О.А., Карпова А.И., Нащекина Ю.А. Composites based on magnesium-substituted hydroxyapatite and polysaccharides INEOS OPEN (год публикации - 2025)

10. Герк С.А., Цыганова А.А., Кривощекова А.И., Голованова О.А. Композиционные кальций-фосфатные материалы на основе гиалуроновой кислоты Материалы XIV Всероссийской научной конференции «Минералы: строение, свойства, методы исследования». Екатеринбург: Институт геологии и геохимии им. академика А.Н. Заварицкого УрО РАН, 2024., Сборник тезисов докладов, 28 мая -1 июня 2023 г. Екатеринбург: Институт геологии и геохимии им. академика А.Н. Заварицкого УрО РАН, 2024. С. 35. (год публикации - 2024)

11. Герк С.А., Голованова О. Crystallochemical characteristics of composites based on calcium phosphates and hyaluronic acid The international conference «Chemistry of Organoelement Compounds and Polymers – 2024» , Book of abstracts. 18-22 november 2024. M., 2024. P. 52. (год публикации - 2024)

12. Герк С.А., Нащекина Ю.А., Голованова О.А. Исследование резорбируемости и цитотоксичности композитов на основе карбонатгидроксиапатита и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты in vitro Журнал Сибирского федерального университета. Химия., Т. 18 (год публикации - 2025)

13. Герк С.А., Карпова А.И., Голованова О.А. Композиты на основе фосфатов кальция и природных биополимеров Материалы XIV Всероссийской научной конференции «Минералы: строение, свойства, методы исследования», Сборник тезисов докладов, 28 мая - 1 июня 2024 г. Екатеринбург: Институт геологии и геохимии им. академика А.Н. Заварицкого УрО РАН, 2024. С. 36. (год публикации - 2024)

14. Герк С.А., Голованова О.А. Влияние гиалуроновой кислоты на структуру наногидроксиапатита и морфологические характеристики их композиций Физико-химические аспекты изучения кластеров, наноструктур и наноматериалов, Тверь: Издательство Тверского государственного университета, 2024. Вып. 16. С. 805-814. (год публикации - 2024)
10.26456/pcascnn/2024.16.805

15. Герк С.А. Adsorption of high molecular weight hyaluronic acid carbonate hydroxyapatite INEOS OPEN (год публикации - 2025)

16. Герк С.А., Кривощекова А.И., Разливенская С.Н. Резорбционные свойства биомиметических композитов гидроксиапатит-гиалуроновая кислота Девятая Всероссийская Каргинская конференция «Полимеры – 2024», Сборник тезисов. 1-3 июля 2024 г. М.: ООО "Месол", 2024. С. 131. (год публикации - 2024)

17. Герк С.А., Кривощекова А.И., Цыганова А.А., Карпова А.И Morphological characteristics of hydroxyapatite-hyaluronic acid composites obtained from synovia prototypes XXII Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry, Book of abstracts in 7 volumes. Vol. 3. October 7-12, 2024. Federal Territory “Sirius”, Russia. М.: “Buki Vedi” LLC, 2024. P. 204. (год публикации - 2024)

18. Карпова А., Голованова О., Герк С.А. Composites based on magnesium-substituted hydroxyapatite and polysaccharides The international conference «Chemistry of Organoelement Compounds and Polymers – 2024» , Book of abstracts. 18-22 november 2024. M., 2024. P. 52. (год публикации - 2024)

19. Герк С.А., Нащекина Ю.А., Голованова О. А. Cytotoxic evaluation of composite materials hydroxyapatite - hyaluronic acid XXII Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry, Book of abstracts in 7 volumes. Vol. 3. October 7-12, 2024. Federal Territory “Sirius”, Russia. М.: “Buki Vedi” LLC, 2024. P. 203. (год публикации - 2024)

20. Цыганова А.А. Сравнительная характеристика композиционных материалов на основе смешанных полимерных систем и фосфатов кальция Журнал Сибирского федерального университета. Химия, Т. 18 (год публикации - 2025)

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Синтезированы модифицированные низкомолекулярной гиалуроновой кислотой (НГК) кальций-фосфатные композиты из прототипов синовиальной жидкости человека при варьировании концентраций полисахарида от 0.05 до 0,8 мас. %. При низких концентрациях НГК (менее 0,4 мас. %) получены двух и трехкомпонентные фосфаты кальция (ФК), содержащие помимо апатита, метастабильные фазы витлокита и брушита. При большем содержании полисахарида (больше или равно 0,4 мас. %) композиционные материалы однофазны и представлены наноразмерным карбонатсодержащим гидроксиапатитом (ГА) (пр. гр. P 63 / m) меньшей степени кристалличности по сравнению с немодифицированным контрольным порошком. В составе всех композитов присутствует 90 – 97 мас. % полисахарида, взятого первоначально для синтезов. Составлен следующий ряд образцов по уменьшению степени кристалличности, (мас. % НГК): чистый ГА – ГА-НГК(0,4-0,6) - ГА-НГК(больше 0,6–0,8) - ФК-НГК(меньше 0,4). Выявлена, корреляция между вязкостью реакционной смеси и кристаллохимическими характеристиками минеральной компоненты композитов. Установлено, что из слабовязких растворов (меньше 0,4 мас. % НГК) образуются порошки параметры а и с их кристаллической решетки близки к кальций-дефицитным водородсодержащим гидроксиапатитам. В более вязких растворах (больше или равно 0,4 мас. % НГК) параметр а гидроксиапатитов композиционных материалов приближается к значению для стехиометричной фазы ГА. Определены размеры областей когерентного рассеивания образцов по рефлексу (002) ГА. Полученные значения равны 19 – 22 нм. Присутствие НГК в модельном растворе, практически не оказывает влияния на размеры кристаллов. Исследована микроморфология и удельная поверхность (метод БЭТ) композитов. Отмечены морфологические особенности (форма и вид агрегатов, пористость) порошков в зависимости от концентрации полисахарида в маточном растворе. Многокомпонентные композиты ФК-НГК, синтезированные из растворов, содержащих менее 0,4 мас. % полисахарида представлены округлыми аморфными агрегатами. Образцы на основе ГА, полученные при средних концентрациях в растворах НГК (0,4–0,6 мас. %) представлены овально-пластинчатыми конгломератами. В гелеподобных растворах (более 0,6 мас. %) получены такие же композиции ГА, но с малопористой и однородной поверхностью. Средняя площадь удельной поверхности композитов составляет ~ 48 м2/г. Исследованы термические свойства Са-Р-органических порошков. Показано, что основной вклад в массовые потери при отжиге композитов на основе НГК принадлежит адсорбированной воде. Присутствие в составе порошков витлокита сопровождается увеличением содержания молекул воды в поверхностном слое. Изучены процессы адсорбции НГК на поверхности Са-Р-композитов. Показано, что основным механизмом включения полисахарида в состав твердой фазы является физическое и хемосорбционное взаимодействие функциональных групп полимера с поверхностью гидроксиапатита. Процесс адсорбции НГК предпочтительнее описывается моделью Фрейндлиха. Эффективное взаимодействие гиалуроновой кислоты с поверхностью ГА происходит при концентрациях полисахарида в реакционной смеси, не превышающих 0,09 мас. %. Проведено моделирование фаз «пассивной» и «активной» резорбции композитов in vivo путем изучения кинетики их растворения в ацетатном буферном растворе и в 0,9 %-ном растворе. Установлено, что композиты (кроме двухфазного порошка ГА-витлокит) менее растворимы по сравнению с немодифицированным порошком. В слабокислых условиях минимальная скорость растворения характерна для композитов ГА, полученных из вязких сред (более 0,6 мас. % НГК). При растворении образцов в физиологическом растворе хлорида натрия на начальном этапе с меньшей скоростью также резорбируются порошки ГА, синтезированные в вязких средах НГК (равно и более 0,6 мас. %). С течением времени возрастает скорость растворения полифазных образцов, синтезированных из растворов, содержащих менее 0,4 мас. % полисахарида. Исследованы процессы резорбции и минерализации биоматериалов, спрессованных в таблетки в SBF-растворе. Выявлено, что по сравнению с контрольным порошком ГА более растворимыми в модельном растворе являются многокомпонентные композиты ФХ-НГК, менее резорбируемыми - порошки ГА-НГК, полученные из с вязких растворов (более или равно 0,6 мас. %). На поверхности композиционных материалов при контакте с SBF-раствором в течении 48 суток происходит формирование Са-Р слоя. Наиболее эффективно осаждение и кристаллизация происходят на двухкомпонентном композите, содержащем 57 % витлокита. В связи с чем, полифазные порошки ФК-НКГ, полученные при концентрация менее 0,4 мас. % НГК могут применяться для ускорения биодеградации материала. Композиты ГА, синтезированные из растворов, содержащих более 0,6 мас. % НГК, перспективны для пролонгирования «активной» и начальной фазы «пассивной» резорбции биоматериала in vivo. Исследована цитотоксичность порошков ГА-НГК с помощью ММТ-теста на мезенхимных стволовых клетках человека. Полученные композиты оказывают незначительный цитотоксический эффект на культивируемые клетки. Таким образом, установлены взаимосвязи между составом, морфологией и свойствами Са-Р-композитов, синтезированных при варьировании низкомолекулярной гиалуроновой кислоты в растворе синтеза. Композиты на основе фосфатов кальция (гидроксиапатита) и низкомолекулярного полисахарида из-за гидрофильной оболочки могут применяться, как капсулированные системы для транспортной доставки лекарственных препаратов в органы-мишени, а также перспективны в качестве имплантатов, стимулирующих регенерацию костной ткани в ортопедии и стоматологии. В 2024 году опубликованы и приняты к публикации пять статей, из них три индексируются базами данных Web of Science и Scopus, две - RSCI и Chemical Abstracts; результаты представлены на 4 конференциях с очным участием, из них: две – международные, две – всероссийские.

Публикации

15. Герк С.А. Adsorption of high molecular weight hyaluronic acid carbonate hydroxyapatite INEOS OPEN (год публикации - 2025)