Развитие стратегии формирования новых функционально замещенных каркасных фосфонатов симметричного и несимметричного типа для создания на их основе биологически активных веществ, эффективных в терапии различных заболеваний человека.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-23-10020

НазваниеРазвитие стратегии формирования новых функционально замещенных каркасных фосфонатов симметричного и несимметричного типа для создания на их основе биологически активных веществ, эффективных в терапии различных заболеваний человека.

Руководитель Садыкова Юлия Масхутовна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Казанский научный центр Российской академии наук" , Республика Татарстан (Татарстан)

Конкурс №76 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами» (региональный конкурс)

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-102 - Синтез, строение и реакционная способность металло- и элементоорганических соединений

Ключевые слова Фосфорорганические соединения, макроциклические соединения, синтез, функционализация, каркасные структуры, металлокомплексы, антимикробная активность, цитотоксичность, лекарственные средства, катализатор

Код ГРНТИ31.21.29

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Одной из острейших мировых проблем здоровья человека являются заболевания, вызванные вирусными и бактериальными инфекциями, а также онкологическими заболеваниями. В связи с этим, чрезвычайно важным и актуальным, приоритетным направлением развития современной химии является создание новых типов соединений (синтетических платформ), которые могут быть основой для синтеза и производства новых эффективных лекарственных средств. С целью поиска и создания последних, важной и актуальной задачей современной химии является развитие новых, оригинальных методов синтеза различных типов неизвестных ранее пространственно-организованных фосфорорганических соединений. Большое интерес к этим соединениям вызван широкими возможностями их практического применения для диагностических анализов (технологий визуализации в медицине, в том числе, МРТ - диагностика); а также создание на их основе эффективных противовирусных, антибактериальных, противоопухолевых лекарственных средств. В этой связи, данный проект направлен на решение одной из актуальных, фундаментальных проблем современной элементоорганической, органической, медицинской химии: создание новых типов многофункциональных потенциальных лекарственных препаратов, обладающих широким спектром действия на платформе новых функционально замещенных каркасных фосфонатов симметричного и несимметричного типа, стратегия формирования которых и сам синтез будет реализован в настоящем проекте. Целью настоящего проекта является разработка нового, не имеющего аналогов в мировой литературе, метода синтеза: а) функционально замещенных (содержащих на периферии молекулы альдегидную, карбоксильную, сульфонильную, хлорметильную группы, а также атомы хлора, брома) каркасных фосфонатов симметричного типа, базирующийся на новой каскадной реакции (реакции домино) функционально замещённых фенолов с 2-этоксивинилдихлорфосфонатом; б) функционально замещенных каркасных фосфонатов несимметричного типа, в результате новой реакции функционально замещённых фенолов с производными фосфорининов (фосфакумаринов) в среде трифторуксусной кислоты. Этот подход отличает простота в реализации, не требуется использование дорогостоящих и/или токсичных катализаторов и реагентов, а также жёстких условий реакции, доступность реагентов, а синтез 2-этоксивинилдихдорфосфоната, может быть успешно масштабирован с выходом на малотоннажное производство. Присутствие в структуре жестокого каркаса, рецепторной фосфорильной группы, а также наличие на периферии реакционноспособных функциональных групп, которые могут быть целенаправленно вовлечены в различные превращения, может быть, в дальнейшем использовано для создания новых перспективных типов эффективных лекарственных средств. Фундаментальное, научное значение ожидаемых результатов заключается в выявлении закономерностей протекания новой каскадной реакции (фенолов с 2-этоксивинилдихдорфосфонатом), новой реакции фенолов с производными фосфакумаринов (фосфорининов); изучение закономерности внутримолекулярных реакций, в зависимости от природы фенола, а также выявление определяющей роли трифторуксусной кислоты на синтетический результат этих реакций. Работы по реализации данного проекта будут осуществляться в Республике Татарстан (РТ). РТ является индустриальным флагманом Российской Федерации, а в последние годы на ее территории начало активно развиваться фармацевтическое направление деятельности. Таким образом, развитие новой, оригинальной стратегии, представленной в данном проекте, направленное на создание неизвестных ранее функционально замещенных каркасных фосфонатов симметричного и несимметричного типа – синтетической платформы для целенаправленного синтеза биологически активных веществ, эффективных в терапии различных заболеваний человека, является актуальной и значимой задачей для республики Татарстан и будет способствовать также решению задач в социальной сфере - улучшению качества жизни населения РТ и РФ.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Залалтдинова А.В., Садыкова Ю.М., Газизов А.С., Сякаев В.В., Герасимова Д.П., Чугунова Е.А., Акылбеков Н.И., Жаппарбергенов Р.У., Аппозов Н.О., Бурилов А.Р., Пудовик М.А., Алабугин И.В., Синяшин О.Г. Superelectrophilic Activation of Phosphacoumarins towards Weak Nucleophiles via Brønsted Acid Assisted Brønsted Acid Catalysis Licensee MDPI, Basel, Switzerland., Int. J. Mol. Sci. V 25, Iss 12, P 6327 (год публикации - 2024)
10.3390/ijms25126327

2. Залалтдинова А.В., Садыкова Ю.М., Смаилов А.К., Газизов А.С., Бурилов А.Р. Новые каркасные фосфонаты, содержащие галогенметильную группу, синтез и свойства Pleiades Publishing, Ltd. (год публикации - 2024)

3. Залалтдинова А.В., Садыкова Ю.М., Смаилов А.К., Герасимова Д.П., Газизов А.С., Бурилов А.Р. Synthesis of New Hydrazones Based on Functionalized Phosphaneoflavanones Containing an Aldehyde Group Pleiades Publishing, Ltd (год публикации - 2024)
10.1134/S1070363224110100

4. Залалтдинова А.В., Садыкова Ю.М., Газизов А.С., Смаилов А.К., Бурилов А.Р. Synthesis of New Unsymmetrical Cage Phosphonates Based on 4-Aryl-2-hydroxy-5,7,8-trimethylbenzo[e][1,2]oxaphosphinine- 2-oxides Pleiades Publishing, Ltd., Russian Journal of General Chemistry, V 94, No 9, P 2271-2276 (год публикации - 2024)
10.1134/S107036322409007X

5. Залалтдинова А.В.,Садыкова Ю.М., Смаилов А.К., Герасимова Д.П., Газизов А.С., Бурилов А.Р. Synthesis of New Hydrazones Based on 3-Hydroxy-4,8,9,11-tetramethyl-12H-6,12-methanodibenzo- [d,g][1,3,2]dioxaphosphocine-2-carbaldehyde-6-oxide Pleiades Publishing, Ltd., Russian Journal of General Chemistry, 2024, Vol. 94, No. 10, pp. 2616–2622. (год публикации - 2024)
10.1134/S1070363224100062

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В соответствии с заявленным планом работ за отчетный период (2024 год) и в рамках задач первого направления данного гранта , опираясь на полученные экспериментальные условия и, продолжая начатые ранее исследования, были получены следующие результаты: 1) была изучена реакция 2-этоксивинилдихлорфосфоната с функционально замещенными фенолами: 6-гидрокси-2-нафтойной кислотой, 6-бромнафтолом, 2-хлор- N-(3-гидроксифенил)ацетамидом, 2-бром- N-(3-гидроксифенил)ацетамидом при использование трифторуксусной кислоты в качестве катализатора и растворителя. Полученные новые симметричные каркасных фосфонаты содержат в своем составе функциональные группы (галогенметилную), что позволяет осуществлять целенаправленную модификацию и создание на их основе веществ с полезными свойствами. 2) Второй этап работы заключался в синтезе несимметричных каркасных фосфонатов из фосфанеофлавоноидов, полученных нами ранее на первом году реализации проекта. Реакцию циклизации проводили в присутствии тионилхлорида, при кипении реакционной массы в течении 34 ч. В качестве растворителя был выбран ТГФ (абс.), который способствовал проведению реакции в гомогенных условиях. Впервые был получен каркасный фосфонат несимметричного типа, содержащий на периферии карбонильную группу. 3) Третий этап работы был посвящен изучению реакций несимметричных каркасных фосфонатов и фосфанеофлавоноидов, содержащих карбонилную группу, с N-нуклеофилами (гидразинами, гидразидами карбоновых кислот, в том числе, с противотуберкулезным препаратом изониазидом). В результате оптимизации экспериментальных условий было найдено, что наиболее подходящим растворителем для осуществления синтеза гидразонов на основе фосфавлавоноида является этиловый спирт, а для каркасных фосфонатов – диоксан. 4) На четвертом этапе исследования соединения, содержащие галогенметильные группы, были вовлечены в реакции с трифенилфосфином. Дифосфониевая соль была получена при кипячении в ацетонитриле симметричного фосфоната, содержащего хлорметилные группы, а монофосфониевая соль образуется в результате взаимодействия трифенилфосфина и симметричного фосфоната, содержащего бромметильные группы, при кипячении в толуоле. Проведение этой реакции в ацетонитриле, приводит к трудноразделимой смеси моно- и дифосфониевой солям. Все синтезированные соединения в холе выполнения данного проекта были протестированы на антимикробную и противоопухолевую активности. Соединения тестировали на цитотоксичность в отношении линий раковых клеток человека (М-Hela – эпителиоидная карцинома шейки матки, HuTu 80 – клетки аденокарциномы двенадцатиперстной кишки человека) и на культурах нормальных клеточных линий WI-38 VA 13 subline 2RA –клетки легкого эмбриона человека. Тестируемые соединения показали умеренную и низкую активность в отношении раковых клеток. Наиболее значимые результаты были получены для симметричного каркасного фосфоната на основе 2-хлор- N-(3-гидроксифенил)ацетамида, цитотоксичность которого в отношении клеточной линии М-Hela 17.3 μM, что в 2 раза превосходит по активности препарат сравнения Сорафениб. В качестве тест-объектов при изучении антибактериальной активности были использованы культуры грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus АТСС 209p, Bacillus cereus АТСС 8035; грамотрицательных бактерий Escherichia coli CDC F-50, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 и грибов Aspergillus niger BKMF-1119, Trichophyton mentagrophytes var. gypseum 1773, Candida albiсans 855-653. Ряд соединений обладают слабой антибактериальной активностью в отношении грамположительных бактерий. В отношении грамотрицательных бактерий и грибов протестированные соединения оказались не активны. Все заявленные в проекте задачи успешно решены, поставленная цель проекта достигнута. По результатам выполненных работ опубликовано 5 статей (запланировано 4): 4 статьи в ЖОХ (журнал общая химия, Q4), 1 статья в International Journal of Molecular Sciences (Q1).

Публикации