Влияние антиконвульсантов на развитие остеопороза у больных эпилепсией.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-25-00104

НазваниеВлияние антиконвульсантов на развитие остеопороза у больных эпилепсией.

Руководитель Сивакова Наталия Александровна, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Санкт-Петербург

Конкурс №78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-219 - Клиническая неврология

Ключевые слова Эпилепсия; остеопороз; лекарственно-индуцированный остеопороз; минеральная плотность костной ткани; потеря костной массы; остеопоретический перелом; лекарственно-индуцированная потеря костной массы; нежелательные лекарственные явления; противоэпилептические препараты; антиконвульсанты; оценка результатов терапии, переносимость препарата, качество жизни.

Код ГРНТИ76.29.00 76.29.51

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Представленный проект на основе комплексного использования клинических, лабораторных и инструментальных методов направлен на изучение антиконвульсант-индуцированного развития остеопороза у пациентов с эпилепсией. Антиконвульсанты имеют широкое применение, но, в первую очередь, активно используются с целью контроля эпилептических приступов. Одним из побочных действий антиконвульсантов является снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), развитие остеопороза, и как следствие, возникновение низкоэнергетических переломов и длительная потеря трудоспособности. Пациенты с судорожными приступами имеют повышенный риск возникновения травмы, на фоне лекарственно-индуцированного снижения МПКТ. Прямые затраты государства на лечение при переломе проксимального отдела бедра составили 101 243 руб. на 2016 год (133 641.18 рублей на декабрь 2021, с учетом уровня инфляции), в среднем стоимость лечения с учетом косвенных затрат при осложненном ОП в течение 1 года достигала 61 151 руб.(80719.57 рублей на декабрь 2021, с учетом уровня инфляции) (Добровольская О.В. и др., 2016). Имеются данные о снижение МПКТ при приеме фенитоина, примидона и фенобарбитала, т.е антиконвульсантов первого поколения. Научные данные о влиянии на костный метаболизм препаратов «нового поколения» (2-го и 3го): ламотриджина, топирамата, леветирацетама и др. – отсутствуют. Число пациентов с эпилепсией с каждым годом растет, при этом увеличивается потребление антиконвульсантов, преимущественно «нового поколения», что ведет к необходимости углубленного изучения влияния противоэпилептической терапии на риск развития лекарственно-индуцированного развития остеопороза. Снижение МПКТ, в том числе, связанное с приемом антиконвульсантов, как правило не выявляется на ранних этапах, а становится проблемой уже после клинических проявлений. Поэтому существует необходимость разработки диагностических стратегий для выполнения скрининга и лечения метаболических нарушений костной ткани, связанных с использованием антиконвульсантов на ранних сроках противоэпилептической терапии. Изучение развития лекарственно-индуцированного остеопороза в совокупности с традиционными клиническими методами обследования у пациентов с эпилепсией является актуальной клинико-диагностической задачей, решение которой позволит оптимизировать диагностику, корректировать проводимую терапию, а также будет способствовать персонификации лечения, в частности, делать целенаправленный выбор антиконвульсантов. Результаты исследования могут быть использованы для выбора наиболее безопасных противоэпилептических препаратов с учетом индивидуальных особенностей пациентов. НОВИЗНА: Ранее, в России не проводилось оригинальных исследований, посвящённых изучению влияния противоэпилептической терапии, в частности антиконвульсантами нового поколения, на риск развития остеопороза у пациентов с эпилепсией. В результате комплексного обследования, включающего современные рентгенологические и биохимические методы, пациентов с эпилепсией, длительно получающих антиконвульсанты, впервые будут получены данные, отражающие состояние костной системы и возможные нарушения ремоделирования костей, ассоциированные с лекарственно-индуцированными эффектами антиконвульсантов, в частности «нового поколения». Также будут разработаны алгоритмы диагностики и прогностическая модель лекарственно-индуцированного остеопороза на фоне приема антиконвульсантов, что позволит повысить эффективность диагностических и терапевтических мероприятий, улучшить качество жизни и социальную адаптацию больных эпилепсией с уменьшением финансовых затрат на дорогостоящее лечение. Получение в результате проведения исследования уникальных новых данных реалистично, обеспечено ресурсами, как профессиональными, так и техническими, а также продуманными возможностями вовлечения участников исследования и проведение необходимого объема обследования.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Рыбасова В.П., Трухина И.Ю., Лукина Л.В., Насырова Р.Ф., Михайлов В.А., Мазо Г.Э. The Effect of Anticonvulsants on Bone Mineral Density: Brief Review Personalized Psychiatry and Neurology, 3(2):32-37. (год публикации - 2023)
10.52667/2712-9179-2023-3-2-32-37

2. Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Рыбасова В.П., Большунова О.Д., Касьянов Е.Д., Рукавишников Г.В., Хобейш М.A., Сорокин М.Ю., Лукина Л.В., Ананьева Н.И., Насырова Р.Ф., Михайлов В.А., Мазо Г.Э. Оценка минеральной плотности костной ткани у больных эпилепсией с длительным приемом противоэпилептической терапии: пилотные данные. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева, Том 57, № 4, С 75-89 (год публикации - 2023)
10.31363/2313-7053-2023-859

3. Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Лукина Л.В., Ананьева Н.И., Михайлов В.А., Мазо Г.Э. Evaluation of the effect of different generation anticonvulsants on bone mineral density: preliminary study results Epilepsia, Volume 64, Supplement 2, pp. 281. (год публикации - 2023)
10.1111/epi.17788

4. Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Лукина Л.В., Ананьева Н.И, Михайлов В.А., Мазо Г.Э. Оценка минеральной плотности костной ткани у больных эпилепсией с длительным приемом противоэпилептической терапии Журнал Остеопороз и остеопатии, 26(S1):46-47. (год публикации - 2023)
10.14341/osteo2023261S

5. Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Лукина Л.В., Ананьева Н.И., Михайлов В.А., Мазо Г.Э. Bone mineral density in patients with long-term history of antiepileptic therapy: preliminary study results EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY, Volume 30, Supplement 1, p. 774 (год публикации - 2023)

6. Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Рыбасова В.П., Большунова О.Д., Лукина Л.В., Ананьева Г.Э., Насырова Р.Ф., Михайлов В.А., Мазо Г.Э. Влияние противоэпилептических препаратов на метаболизм костной ткани Российский нейрохирургический журнал им профессора А.Л. Поленова, Том XV, специальный выпуск, С.33-34. (год публикации - 2023)

7. Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Трухина И.Ю., Рыбасова В.П., Сорокин М.Ю., Касьянов Е.Д., Лукина Л.В., Михайлов В.А., Мазо Г.Э. Длительность приема антиконвульсантов, как фактор снижения минеральной плотности костной ткани Consortium Psychiatricum (год публикации - 2024)

8. Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Трухина И.Ю., Рыбасова В.П., Шова Н.И., Касьянов Е.Д., Лукина Л.В., Михайлов В.А., Мазо Г.Э. Изучение факторов риска развития остеопороза при длительном приеме антиконвульсантов: промежуточные результаты Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева, 2024, Т. 58, № 4-2, с. 111-122. (год публикации - 2024)
10.31363/2313-7053-2024-1009

9. Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Рыбасова В.П., Трухина И.Ю., Лукина Л.В., Михайлов В.А., Мазо Г.Э. Оценка минеральной плотности костной ткани у больных эпилепсией Всероссийский конгресс с международным участием «Психическое здоровье в меняющемся мире», 23–24 мая 2024 года, Санкт-Петербург [Электронное издание] / под общей редакцией Н.Г. Незнанова. — СПб.: НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева, 2024. – 501 с., С. 264-265. (год публикации - 2024)

10. Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Трухина И.Ю., Рыбасова В.П., Касьянов Е.Д., Михайлов В.А., Мазо Г.Э. Особенности метаболизма костной ткани при длительном приеме антиконвульсантов Доктор.Ру., 2024;23(7):15–24. (год публикации - 2024)
10.31550/1727-2378-2024-23-7-15-24

11. Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Трухина И.Ю., Рыбасова В.П., Касьянов Е.Д., Лукина Л.В., Михайлов В.А., Мазо Г.Э. Влияние антиконвульсантов на метаболизм костной ткани: промежуточные результаты кросс-секционного исследования Эпилепсия и пароксизмальные состояния, 16 (3): 192–201. (год публикации - 2024)
10.17749/2077-8333/epi.par.con.2024.202.

12. Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Рыбасова В.П., Трухина И.Ю., Лукина Л.В., Михайлов В.А., Мазо Г.Э. Влияние противоэпилептической терапии на минеральную плотность костной ткани: промежуточные результаты. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни остеопороза в Санкт-Петербурге» 18-19 Марта 2024, Санкт-Петербург., С. 76-78. (год публикации - 2024)

13. Трухина И.Ю., Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Рыбасова В.П., Лукина Л.В., Михайлов В.А., Мазо Г.Э. The effect of antiepileptic therapy on bone metabolism: Intermediate results EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY , 31(Suppl.1):843 (EPV-354) (год публикации - 2024)
10.1111/ene.16340

14. Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Рыбасова В.П., Трухина И.Ю., Лукина Л.В., Михайлов В.А., Мазо Г.Э. Влияние длительного приема противоэпилептических препаратов на минеральную плотность костей у пациентов с эпилепсией Актуальные проблемы неврологии. Материалы XVII научно-практической конференции неврологов северо-западного федерального округа Российской Федерации с международным участием. Сыктывкар, 2024., С. 104-105. (год публикации - 2024)

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Цель исследования - изучение возможных факторов и механизмов влияния антиконвульсантов различных поколений на МПКТ и разработка предиктивной модели для оценки риска развития лекарственно-индуцированного остеопороза у пациентов, длительно принимающих противоэпилептическую терапию. В итоговый статистический анализ включены 319 участников, полностью завершивших все процедуры исследования: 202 пациента, принимающих антиконвульсанты (группа АК); 117 относительно здоровых участников без приема антиконвульсантов (группа БАК). Группы равномерно распределены по полу и возрасту, включая равные пропорции мужчин и женщин в двух возрастных категориях: 21-40 лет и 41-60 лет. В зависимости от поколения принимаемого антиконвульсанта, выделено две подгруппы, сбалансированные по половому и возрастному составу: АК1 - 92 пациента, принимающие традиционные антиконвульсанты и АК2 - 110 участников, принимающие антиконвульсанты последней генерации. Всем участникам исследования были проведены: клиническое обследование с оценкой риск-факторов остеопороза и семейного анамнеза; лабораторные тесты показателей минерального обмена и гормонов; обследование минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с помощью КТ-денситометрии в трех точках (L1, L2 и шейки бедра). По данным КТ-денситометрии выявлена высокая распространенность изменений МПКТ до уровня остеопении и остеопороза у больных эпилепсией (р=0.012), в частности, у пациентов, длительно принимающих традиционные антиконвульсанты (р=0.001). Сравнительный анализ связи изменений МПКТ с возрастом участников показал, что увеличение возраста ассоциируется с более выраженным снижением МПКТ и повышением риска возникновения остеопоротических нарушений (р<0.001). Также установлено снижении возрастного порога развития остеопороза (Me - 43 года) при длительном приеме антиконвульсантов (p=0.004). Результаты подчеркивают необходимость более раннего мониторинга МПКТ у пациентов с длительным приемом антиконвульсантов, что может способствовать своевременному выявлению остеопротических нарушений. Сравнительный анализ изменений МПКТ в зависимости от семейного анамнеза показал связь наследственного фактора с большей вероятностью патологий МПКТ у пациентов группы АК, однако установленные различия не были значимыми (χ2=4.053, p=0.132). Результаты подчеркивают необходимость дальнейших исследований для более глубокого понимания связи между противоэпилептической терапией и наследственным риском остеопороза. При изучении модифицированных риск-факторов остеопороза выявлены достоверные различия по уровню физической активности между больными эпилепсией и относительно здоровыми участниками (р=0,003), а также влияния данного параметра на изменения плотности костной ткани (p<0,001). Установлено, что обследуемые с низким уровнем двигательной активности в большей степени подвержены снижению МПКТ. Полученные результаты подчеркивают важность поддержания достаточного уровня физической активности для сохранения здоровья костной ткани. При сравнительном анализе параметров образа жизни и антропометрических участников исследования, не удалось выявить значимого влияния на снижение МПКТ таких факторов, как табакокурение, употребление алкоголя, снижение ИМТ, перенесенных переломов. Исследование взаимосвязи между снижением МПКТ и длительностью противоэпилептической терапии выявило заметную тесноту корреляционной связи (ρ = -0,527, p<0,001). Регрессионный анализ показал, что при увеличении длительности приема антиконвульсантов на 1 год следует ожидать уменьшение Т-критерия L1/L2 на 0,095 и Z-критерия L1/L2 на 0,052. Результаты ROC-анализа показали, что при увеличении продолжительности приема противоэпилептической терапии достоверно снижается МПКТ (p<0.001). Площадь под ROC-кривой составила 0,800±0,045 (95% ДИ: 0,712 – 0,887) – для остеопении, 0,845 ± 0,033 (95% ДИ: 0,781 – 0,910) – для остеопороза. Пороговое значение длительности приема антиконвульсантов в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, для остеопении составило 10 лет, для остеопороза – 11 лет. Чувствительность и специфичность моделей составили 57,1% и 89,1% - для остеопении, 65,7% и 95,7% - для остеопороза. Полученные результаты свидетельствуют о том, что более длительная противоэпилептической терапии негативно сказывается на МПКТ и может приводит к развитию остеопении и, с течением времени, остеопороза. Анализ лабораторных показателей между группами АК и БАК, выявил достоверно значимые различия по уровням витамина Д, пролактина, свободного Т4, свободного Т3 (p<0.001, p=0.001, p=0,001, p=0,008, соответственно). В подгруппах АК1 и АК2 достоверные различия были выявлены при сопоставлении средних величин только Ca иониз. (p=0,009). Полученные результаты акцентируют внимание на необходимости более глубокого изучения данных лабораторных параметров, которые могут быть потенциальными биологическими маркерами для диагностики ранних нарушений костного метаболизма у пациентов с длительным приемом антиконвульсантов. Сравнительный анализ категориальных параметров (снижение/норма/повышение) уровня витамина Д выявил, более высокую распространенность дефицита витамина Д в группе АК по сравнению с группой БАК (p<0,001). Результаты исследования подчеркивают важность мониторинга уровня витамина Д у пациентов с длительным приемом антиконвульсантов. Разработана предиктивная модели для оценки риска развития остеопороза у пациентов, длительно принимающих антиконвульсанты. Возраст, длительность приёма антиконвульсантов, статус курения и уровень физической активности являются значимыми риск-факторами, влияющими на вероятность развития остеопении/остеопороза у пациентов с эпилепсией. После проведения десятикратной кросс-валидации на тренировочной выборке, было выявлено, что данная модель классифицирует случаи отсутствия и наличия остеопении/остеопороза у пациентов с длительным приемом антиконвульсантов с точностью 87.8% и коэффициентом Каппа 0.756. Характеристики эффективности модели на тестовой выборке пациентов: точность 86.4%, чувствительность 93.8%, специфичность 77.8%, коэффициент Каппа 0.724. Итоговая модель пошаговой логистической регрессии продемонстрировала хорошую подгонку данным, что подтверждается снижением девианса с 191.824 до 35.998 при уменьшении степени свободы с 138 до 123. Значение информационного критерия Акаике (AIC) составило 67.998, что указывает на относительное качество модели среди возможных альтернативных моделей. Разработанная модель является эффективным инструментом для оценки риска остеопороза/остеопении у больных эпилепсией, длительно принимающих антиконвульсантов, и может быть актуальной в клинической практике для своевременной диагностики и профилактики остеопротических нарушений среди данной группы пациентов.

Публикации

Возможность практического использования результатов
Применение полученных результатов исследования в клинической практике позволит своевременно проводить индивидуальную коррекцию терапии, что снизит риск развития и прогрессирования остеопороза, а также уменьшит вероятность переломов и других негативных последствий костных изменений у пациентов с эпилепсией. Полученные результаты могут быть использованы для разработки клинических рекомендаций, включая указания на необходимость проведения дополнительной диагностической оценки остеопороза/остеопении (например, КТ-денситометрию и лабораторную диагностику костного метаболизма), а также назначения дополнительных кальциево-витаминных комплексов и специализированной терапии для профилактики остеопороза. На основе результатов проекта также возможно создание образовательных программ и тренингов для медицинских работников, посвященных важности ранней диагностики и профилактики остеопороза, а также внедрению новых методов скрининга в клиническую практику.