КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 23-25-00428
НазваниеПротективные эффекты азотистых аналогов амантадина как модуляторов нейротрансмиттерных систем в моделях рассеянного склероза
Руководитель Сорокина Ирина Васильевна, Доктор биологических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл
Конкурс №78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-101 - Экспериментальная медицина
Ключевые слова Рассеянный склероз, купризон, амантадин, гетероадамантаны, демиелинизация, нейродегенерация, глутаматная токсичность, нейротрансмиттерные системы токсичность, глиоз, нейротрансмитерные эффекты
Код ГРНТИ76.31.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Рассеянный склероз (РС) является социально значимым неврологическим заболеванием, вызывающим тяжелую инвалидизацию больных. На сегодняшний день РС остается неизлечимым и занимает первое место по заболеваемости среди молодых пациентов с нейродегенеративными патологиями.
Известно, что в патогенезе РС большое значение имеет раннее повреждение нейронов и их микроокружения (нейрональная и олигодендроцитарная дистрофия, аксонопатия, митохондриальные нарушения, глиоз) при прогрессировании которого развивается тяжелый неврологический дефицит, который ведет к потере трудоспособности. Недавние исследования показали, что большую роль в патогенезе РС играет глутаматная система, роль которой, как патогенного фактора, до последнего времени оставалась недооцененной. Повышение внеклеточного глутамата вызывает сверхэкспрессию глутаматных рецепторов и последующую гибель нервных клеток. Этот феномен, известный как эксайтотоксичность, является одним из механизмов различных по патогенезу хронических нейродегенеративных болезней (бокового амиотрофического склероза, болезней Хантингтона, Паркинсона и Альцгеймера). При РС высоко чувствительными к глутаматной эксайтотоксичности являются олигодендроциты, продуцирующие миелин в ЦНС. Источником внеклеточного глутамата и индуктором нейродегенеративных изменений в нервной ткани являются резидентные воспалительные клетки, присутствующие в микроокружении аксонов: макрофаги, микроглия и дендритные клетки. В исследованиях in vitro показано, что глутамат, выделяемый активированной микроглией, вызывает существенное повреждение миелина. Нарушение глиального транспорта глутамата, прежде всего в астроцитах, способствует повышению внеклеточной концентрации нейротрансмиттера и усилению эксайтотоксичности. Снижения обратного захвата глутамата в аксономиелиновых синапсах усиливает постсинаптическую возбуждающую трансмиссию. Эти эффекты ведут к развитию нейронально-аксональной и олигомиелиновой патологии.
Исследование механизмов глутаматных эффектов на животных моделях свидетельствует о перспективности применения модуляторов глутаматных AMPA и NMDA рецепторов для фармакологической коррекции нейродегенеративных процессов. Результаты клинических испытаний блокаторов NMDA рецепторов на основе аминопроизводных адамантана (препараты амантадин, мемантин, гимантан и их синтетические аналоги), выявили определенные положительные терапевтические эффекты у пациентов с болезнями Паркинсона, Альцгеймера, старческой деменции, а также при ремиттирующе-рецидивирующем типе РС. К ним относятся уменьшение неврологического дефицита (акинезии, ригидности, тремора), повышение работоспособности и когнитивной активности. Однако не было в должной мере исследовано влияние этих препаратов на процессы нейродегенерации в ЦНС, особенно характерные для патогенеза РС. Вместе с тем было показано, что путем функционализации молекулы аминоадамантана различными заместителями можно изменять его рецепторные взаимодействия за счет связывания с мишенями других нейромедиаторных систем и, соответственно, изменять характер фармакологических эффектов в ЦНС. Результаты изучения фармакологической активности и опыт клинического применения производных аминоадамантана показывают, что у амантадина, как стартовой синтетической платформы, имеется высокий потенциал для создания на его основе новых модуляторов нейротрансмиттерных систем для купирования воспалительных и токсических нейродегенеративных процессов при РС и схожих с ним по симптоматике патологий (неврологические осложнения при инфекции COVID-19, пост-ковидный синдром). Целью проекта является исследование нейропротекторных эффектов трех новых азотистых аналогов амантадина в ЦНС мышей в моделях РС с воспалительной и токсической демиелинизацией с учетом их возможного влияния на патогенез как модуляторов дофаминоэргической, ГАМК-эргической и холинэргической систем.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
СОРОКИНА И. В., МЕШКОВА Ю. В., АЙДАГУЛОВА С. В., ТОЛСТИКОВА Т. Г., ПОНОМАРЕВ К. Ю., СУСЛОВ Е. В., ВОЛЧО К. П., САЛАХУТДИНОВ Н. Ф.
Противовоспалительная и анальгетическая активность азаадамантанов – аналогов амантадина
Химия в интересах устойчивого развития, Т. 31, №6, стр.712-717 (год публикации - 2023)
10.15372/KhUR2023518
Аннотация результатов, полученных в 2024 году
1. В дополнение к ранее полученным азаадамантанам К-238, его аминопроизводному К-282 и триазаадмантану K-302 были синтезированы два монотерпеновых производных азаадамантанов - K-372 и K-818.
2.В модели токсической купризоновой демиелинизации показано, что азаадамантаны К-238, К-282 и К-302 превосходят амантадин по выраженности миелин протекторного эффекта. Их монотерпеновые аналоги К-372 и К-818 оказывают такое же, но более умеренное действие. По данным ИГХ анализа К-238, К-302 и К-372 достоверно снижают потери олигодендроцитов . Азамантаны К-302, К-372 и К-818 превосходят амантадин по уменьшению астроцитоза. Азаадамантан К-302 более эффективно снижает, микроглиоз в мозолистом теле по сравнению с АМД. Таким образом, адамантаны К-238 и К-302 оказывают наиболее выраженное протекторное действием на микроокружение аксонов
3.Анализ ультраструктурных изменений нейропиля мозолистого тела подтверждает патологический характер изменений олигодендроцитов, ассоциированных с демиелинизацией и аксонопатией. Показано, что агенты К-238 и К-302 более эффективно способствуют миелинопротекции, чем агент К-372. Влияние агентов К-282 и К-818 не имело отличий от влияния АМД.
4.В модели ареколинового тремора, у азаадамантанов выявлена центральная М-холиноблокирующая активность, превышающая активность амантадина. В модели йохимбиновой токсичности показано их стимулирующее действие на адренергическую систему, сравнимое с действием АМД.
Результаты, полученные в модели паркинсонического синдрома, показывают преимущества монотерпеновых производных азамантанов в поддержании активности дофаминергической системы в условиях ослабления ее функциональной активности, вызванной поражением дофаминовых нейронов и аксонов нейротоксином МФТП.
Установлено, что все азаадамантаны являются менее токсичными соединениями, чем амантадин. Наиболее токсичным в ряду азаадамантанов является агент К-372.
Показано, что азаадамантаны К-238, К-282, К-302 и К-818 при сочетанном введении с купризоном, снижают его гепатотоксичное действие, а соединение К-372 и амантадин умеренно его повышают за счет собственных токсических эффектов.
Публикации
1. Питухин М.П., Сорокина И.В., Айдагулова С.В., Пономарев К.Ю., Мешкова Ю.В., Толстикова Т.Г., Суслов Е.В., Волчо К.П. Азааналоги амантадина – эффективные нейротрансмиттерные модуляторы в моделях in vivo Химия в интересах устойчивого развития (год публикации - 2024)
Возможность практического использования результатов
Подготовлена патентная заявка, найдено новое средство, предназначенное для медицины, которое демонстрирует улучшенные свойства по сравнению с существующими решениями (препаратами)