Прямая С(sp2)–Н функционализация азагетероциклов в направленном конструировании перспективных фармакологически активных соединений и функциональных материалов

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-63-10011

НазваниеПрямая С(sp2)–Н функционализация азагетероциклов в направленном конструировании перспективных фармакологически активных соединений и функциональных материалов

Руководитель Чупахин Олег Николаевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" , Свердловская обл

Конкурс №82 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по поручениям (указаниям) Президента Российской Федерации» (междисциплинарные проекты)

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова С-Н функционализация, нуклеофильное замещение водорода, азагетероциклы, нитроны, N-оксиды, азолы, азины, органические материалы, медицинская химия, эндотелиальная дисфункция, фармакологическая коррекция, эндотелиопротективная активность

Код ГРНТИ31.21.27

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Разработка оригинальных отечественных химико-фармацевтических препаратов является одной из важнейших задачей стратегического характера для обеспечения лекарственной безопасности (независимости) Российской Федерации. Исследования и разработки в данном активно развивающемся направлении представляют ресурсо- и трудоемкий процесс создания лекарственного препарата – оригинальной биоактивной молекулы, соответствующей критериям по безопасности и специфической активности. Для решения поставленной задачи необходим комплексный междисциплинарный подход, начиная от химического дизайна перспективных органических молекул, применения молекулярного моделирования и других технологий искусственного интеллекта, включая in silico прогноз уровня физиологической активности химических структур и оценки токсичности, оптимизации структуры, исследования специфической активности на клеточных моделях (in vitro скрининг), проведения in vivo экспериментов среди наиболее перспективных соединений на экспериментальных моделях. Настоящий проект направлен на создание перспективных азагетероциклических ансамблей, содержащих фармакоактивные и другие практически ценные фрагменты, при использовании методов С-Н функционализации, а также сопутствующих структурных трансформаций в ряду полифункциональных молекул неароматической и ароматической природы. Сочетание мишень-направленного дизайна, химического синтеза, in silico, in vitro и in vivo исследований в совокупности обеспечат синергетический эффект – выход на ряд соединений-лидеров с точки зрения синтетической доступности, эффективности, экономичности и безопасности – прототипов лекарственных препаратов – в высокой степени готовности для проведения дальнейших доклинических и клинических исследований. Предлагаемые в проекте решения, базирующиеся на оригинальных низкомолекулярных азагетероциклических соединениях и методах их фармакологического применения, позволят обосновать пути направленного поиска полифункциональных биоактивных мультитаргетных соединений нового поколения, в частности для комплексной фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции в терапии социально-значимых заболеваний.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Никифоров Е.А., Васькина Н.Ф., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Metal-Free Eliminative C-H Arylthiolation of 2H-Imidazole N-Oxides with Thiophenols Chemistry, 5, 1477–1487 (год публикации - 2023)
10.3390/chemistry5030100

2. Акулов А.А., Першин А.А., Делёва А.А., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Фосфониевые соли на основе 2H-имидазола: синтез путем прямой С—Н-функционализации имидазол-N-оксидов Известия Академии наук. Серия химическая, 72, 11, 2693-2697 (год публикации - 2023)
10.1007/s11172-023-4074-9

3. Акулов А.А., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. "Новые методы С(sp²)–Н-функционализации: вклад в зеленую химию" как составная часть/глава обзора «Парадигма зеленой химии в современном органическом синтезе» УСПЕХИ ХИМИИ, 92, 12, RCR5104 (год публикации - 2023)
10.59761/RCR5104

4. Васькина Н.Ф., Никифоров Т.Д., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. SUBSEQUENCE NUCLEOPHILIC FUNCTIONALISATION IN THE SYNTHESIS OF ARYLTHIOFLUORINATED IMIDAZOLES Сборник тезисов VII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2023), 223 (год публикации - 2023)

5. Делёва А.А., Акулов А.А., Першин А.А., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. СИНТЕЗ 2H-ИМИДАЗОЛСОДЕРЖАЩИХ ФОСФОНИЕВЫХ СОЛЕЙ ПУТЕМ ПРЯМОЙ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ C–H-СВЯЗЕЙ В ИМИДАЗОЛ-N-ОКСИДАХ Сборник тезисов VII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2023), 254 (год публикации - 2023)

6. Нелюбина А.А., Акулов А.А., Вараксин М.В., Цмокалюк А.Н., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. КАТАЛИЗИРУЕМОЕ ЙОДОМ C–H-АМИНИРОВАНИЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ НИТРОНОВ: ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА РЕАКЦИИ Сборник тезисов VII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2023), 296 (год публикации - 2023)

7. Никифоров Е.А., Васькина Н.Ф., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. С(sp2)-H ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ В СИНТЕЗЕ (ТИО)ФЕНОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2H-ИМИДАЗОЛОВ Сборник тезисов VII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2023), 297 (год публикации - 2023)

8. Вараксин М.В., Мосеев Т.Д., Акулов А.А., Никифоров Е.А., Лавринченко И.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. STRATEGY OF C-H FUNCTIONALIZATION IN THE DESIGN OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS AND FUNCTIONAL MATERIALS Book of abstracts of «New Emerging Trends in Chemistry» Conference (NewTrendsChem-2023), 65 (год публикации - 2023)

9. Никифоров Е.А., Васькина Н.Ф., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. С(sp2)-H FUCTIONALIZAION IN THE SYNTHESIS OF (THIO) PHENOLIC DERIVATIVES OF 2H-IMIDAZOLES Book of abstracts of «New Emerging Trends in Chemistry» Conference (NewTrendsChem-2023), 246 (год публикации - 2023)

10. Щеблыкин Д.В., Покровская Т.Г., Щеблыкина О.В., Мухамедов Д.Ю., Молчанов В.В. Влияние тиосульфата натрия на основные показатели функции эндотелия в условиях L-NAME- индуцированного дефицита оксида азота Биофармацевтический журнал, 15,5, 34-42 (год публикации - 2023)
10.30906/2073-8099-2023-15-5-34-42

11. Акулов А.А., Вараксин М.В., Нелюбина А.А., Цмокалюк А.Н., Мажукин Д.Г., Тихонов А.Я., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Iodine-Catalyzed Radical C–H Amination of Non-Aromatic Imidazole Oxides: Access to Cyclic α-Aminonitrones The Journal of Organic Chemistry, 89, 1, 463–473 (год публикации - 2024)
10.1021/acs.joc.3c02230

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Междисциплинарный проект направлен на создание перспективных азагетероциклических ансамблей, содержащих фармакоактивные и другие практически ценные фрагменты, при использовании методов С-Н функционализации, а также сопутствующих структурных трансформаций в ряду азагетероциклических соединений неароматической и ароматической природы. Сочетание мишень-направленного дизайна, химического синтеза, in silico, in vitro и in vivo исследований в совокупности обеспечивают синергетический эффект, позволяющий выйти на ряд соединений-лидеров – кандидатов в лекарственные препараты с точки зрения синтетической доступности, эффективности, экономичности и безопасности. На втором этапе проекта совместными усилиями научного коллектива Уральского федерального университета и Белгородского государственного национального исследовательского университета (организации-партнера) были достигнуты следующие научные результаты: - Разработаны перспективные методы и подходы для синтеза функциональных производных азагетероциклических систем (гетеро)ароматической и неароматической природы при использовании методологии C(sp2)-H функционализации и сопутствующих химических трансформаций. Проведены реакции направленной С-H функционализации пяти- и шестичленных азагетероциклических соединений с получением целевых продуктов. C(sp2)-H-аминирование 2H-имидазол-1-оксидов реализовано с помощью системы реагентов I2 – трет-бутилгидропероксид. 5-Арилированные 2Н-имидазол-1-оксиды получены по реакции тетрафторборатов арилдиазония с имидазол-N-оксидом в присутствии диизопропилэтиламина. Для синтеза нитрил-содержащих производных имидазолов была использована стратегия С-Н функционализации азагетероциклиских систем, с применением методологии нуклеофильного замещения водорода SNH в имидазол N-оксидах ароматической и неароматической природы. Для синтеза тетрафторзамещенных производных 2Н-имидазола были проведены реакции нуклеофильного замещения фтора (SNipso) в п-положении пентафторфенильного заместителя. Проведен синтез производных N(2)-арил-1,2,3-триазола. Азоло-азиновые производные на основе [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7(3H)-она, содержащие арилхальконовый фрагмент синтезированы путем прямого арилхалькогенирования С-Н-связей в соответствующих азолоазиновых субстратах. Показано, что радикальное C-H арилирование азолоазиновых субстратов с in situ генерируемыми ароматическими солями диазония может быть использовано для синтеза серии новых арил-модифицированных азолотриазинов. Проведены работы по определению общих закономерностей химических превращений, корреляций «структура-свойство», границ применимости реакций, изучение механизмов химических превращений. Выполнена оптимизация условий реализуемых химических превращений, выбор наиболее эффективных синтетических решений. - Проведено исследование биоактивности ряда синтезированных соединений in silico (виртуальный скрининг) в отношении специфических биомишеней патогенезиса сердечно-сосудистых заболеваний при использовании подходов молекулярного моделирования. Были задействованы методы молекулярного докинга и машинного обучения, включая определение in silico активности разрабатываемых соединений к избранным на предыдущем этапе биологическим мишеням, ключевых ADME параметров и проведение оценки их токсичности, корреляций между результатами биологических испытаний in vivo и разработанными моделями прогноза, а также корректировку разработанных прогностических моделей. В результате проведена оценка ингибирующего влияния разрабатываемых соединений в отношении основных мишеней эндотелиальной дисфункции, предложены вероятные конкурирующие процессы, связанных с регуляцией активности белков ECE-1, b-AR1 и eNOS. Для белков, ингибирование которых приводит к эндотелиопротективным эффектам, могут быть предложены синтезированные соединения-хиты. Установлено, что прогноз активности соединений может быть осуществлён на основе анализа результатов молекулярного докинга в отношении ферментов PDE5a и МАО-А, за счёт установленной корреляции с результатами биологических испытаний. - Выполнено скрининговое исследование по in vitro оценке влияния синтезированных функционально-замещенных азагетероциклических соединений на характеристики жизнеспособности культивируемых клеток человека, включая оценку растворимости соединений в питательной среде, исследование цитотоксического действия соединений на клеточных линиях посредством МТТ-теста, анализ полученных результатов и определение группы наиболее перспективных соединений для дальнейшего изучения. Было показано, что ряд синтезированных соединений не оказывают цитотоксического действия на клетки почки эмбриона человека HEK-293. - На базе партнера по проекту (ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет») проведено изучение токсикологической безопасности и фармакологической активности лабораторных образцов соединений с целью дальнейшего выбора соединений лидеров и подтверждения механизма действия для синтезированных соединений. Выполнено изучение острой токсичности новых разработанных соединений. Выполнен подбор диапазона терапевтических доз и пути введения с учетом данных, полученных при изучении острой токсичности. Проведено скрининговое исследование фармакологической активности полученных соединений на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, которое показало наличие эндотелиопротективных свойств для синтезированных на втором этапе проекта соединений. Результаты молекулярно-биологического анализа тканей брюшной аорты свидетельствуют о реализации эндотелиопротективного действия для ряда синтезированных соединений. Полученные на втором этапе результаты позволяют сформировать представления о дальнейших направлениях для химического синтеза соединений из группы азагетероциклических соединений на последующих этапах проекта.

Публикации

1. Акулов А.А., Силаева А.И., Вараксин М.В., Буторин И.И., Ляпустин Д.Н., Дрокин Р.А., Котовская С.К., Зайковская А.В., Пьянков О.В., Русинов В.Л., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Azolopyrimidine-Based Thioethers: Synthesis via Cross-Dehydrogenative C–S Coupling and In Silico Evaluation of AntiSARS-CoV-2 Activity ChemPlusChem, e202400594 (год публикации - 2024)
10.1002/cplu.202400594

2. Пученкова О.А., Щеблыкина О.В., Костина Д.А., Болгов А.А., Лебедев П.Р., Молчанов В.В., Покровская Т.Г., Корокин М.В., Никифоров Е.А., Васькина Н.Ф., Идрисов Т.А., Мосеев Т.Д., Мелехин В.В., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Исследование острой токсичности, эндотелио- и кардиопротективных свойств фенольных и тиофенольных производных 2H-имидазолов Фармация и фармакология / Pharmacy & Pharmacology, 12, 6, 394-409 (год публикации - 2024)
10.19163/2307-9266-2024-12-6-394-409

3. Васькина Н.Ф., Никифоров Е.А., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. ТИОАРИЛИРОВАНИЕ ПЕНТАФТОРФЕНИЛ-ЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДАЗОЛОВ В СИНТЕЗЕ ПЕРСПЕКТИВНЫХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Сборник тезисов докладов VIII Международной конференции "СОВРЕМЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДОЛОГИИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ" (MOSM 2024), R-29 (год публикации - 2024)

4. Матюшин Н.О., Лавринченко И.А., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Буторин И.И., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. СИНТЕЗ И IN SILICO ИССЛЕДОВАНИЯ ТИОФЕНОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ N(2)-АРИЛ-1,2,3-ТРИАЗОЛОВ Сборник тезисов докладов VIII Международной конференции "СОВРЕМЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДОЛОГИИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ" (MOSM 2024), R-102 (год публикации - 2024)

5. Ярыжнов К.А., Никифоров Е.А., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. СТРАТЕГИЯ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ ВОДОРОДА В РЕАКЦИЯХ ЦИАНИРОВАНИЯ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ ИМИДАЗОЛОВ И ДИГИДРОПИРАЗИНОВ Сборник тезисов докладов VIII Международной конференции "СОВРЕМЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДОЛОГИИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ" (MOSM 2024), R-175 (год публикации - 2024)

6. Болгов А.А., Пученкова О.А., Костина Д.А., Щеблыкина О.В., Лебедев П.Р., Мухамедов Д.Ю., Сладкова Е.А., Нелюбина А.А., Акулов А.А., Никифоров Е.А., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Мелехин В.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Покровский М.В. Исследование острой токсичности, эндотелио- и кардиопротекторной активности 5-(пиррол-2-ил)- и 5-морфолинозамещенных производных 2H-имидазола в эксперименте Экспериментальная и клиническая фармакология / Eksperimental'naya i Klinicheskaya Farmakologiya , 87, 10, 31-37 (год публикации - 2024)
10.30906/0869-2092-2024-87-10-31-37

7. Акулов А.А., Нелюбина А.А., Першин А.А., Делёва А.А., Чугаев М.В., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. РАДИКАЛЬНАЯ C–H-ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ НИТРОНОВ КАК ДИВЕРГЕНТНЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ ПЕРСПЕКТИВНЫХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ Сборник тезисов докладов ХХII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, 1, 76 (год публикации - 2024)

8. Нелюбина A.A., Акулов А.А., Вараксин М.В., Буторин И.И., Мелехин В.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ 2H-ИМИДАЗОЛ-N-ОКСИДОВ В ДИЗАЙНЕ ЭНДОТЕЛИОПРОТЕКТОРНЫХ АГЕНТОВ Сборник тезисов докладов VIII Международной конференции "СОВРЕМЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДОЛОГИИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ" (MOSM 2024), R-117 (год публикации - 2024)

9. Никифоров Е.А., Васькина Н.Ф., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. ПРИМЕНЕНИЕ СТРАТЕГИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ ВОДОРОДА В РЕАКЦИЯХ С-Н ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ ИМИДАЗОЛ N-ОКСИДОВ ДЛЯ ПОСТРОЕНИЯ НОВЫХ С-С, C-S И СВЯЗЕЙ Сборник тезисов докладов VIII Международной конференции "СОВРЕМЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДОЛОГИИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ" (MOSM 2024), R-118 (год публикации - 2024)

10. Лавринченко И.А., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. ЭФФЕКТИВНЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА N(2)-АРИЛ-1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛАТОВ Сборник тезисов докладов ХХII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, 1, 459 (год публикации - 2024)

11. Чарушин В.Н., Вараксин М.В., Вербицкий Е.В., Чупахин О.Н. Metal free C(sp2)-H functionalization of nitrogen heterocycles Advances in Heterocyclic Chemistry, 144, 1-47 (год публикации - 2024)
10.1016/bs.aihch.2024.04.001

12. Вараксин М.В., Мосеев Т.Д., Акулов А.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. «Зеленые» методы прямой C(sp2)–H-функционализации в синтезе биологически активных соединений и функциональных материалов Сборник тезисов докладов Всероссийской молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии-2024», 32 (год публикации - 2024)

13. Вараксин М.В., Мосеев Т.Д., Акулов А.А., Никифоров Е.А., Лавринченко И.А., Идрисов Т.А., Нелюбина А.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. ПРЯМАЯ C–H ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ АЗАГЕТЕРОЦИКЛОВ КАК «ЗЕЛЕНЫЙ» МЕТОД СИНТЕЗА ПЕРСПЕКТИВНЫХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ Сборник тезисов докладов ХХII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, 1, 158 (год публикации - 2024)

14. Першин А.А., Делева А.А., Акулов А.А., Чугаев М.В., Вараксин М.В., Чупахин О.Н. СИНТЕЗ НОВЫХ АРИЛЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДАЗОЛ-N-ОКСИДОВ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СОЛЕЙ АРИЛДИАЗОНИЯ Сборник тезисов докладов ХХII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, 1, 173 (год публикации - 2024)

15. Губайдуллина И.И., Лавринченко И.А., Мосеев Т.Д., Буторин И.И., Аминов С.В., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. СИНТЕЗ И IN SILICO ИССЕДОВАНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[5,1- C][1,2,4]ТРИАЗИН-4-ОНОВ Сборник тезисов докладов VIII Международной конференции "СОВРЕМЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДОЛОГИИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ" (MOSM 2024), R-45 (год публикации - 2024)

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Междисциплинарный проект направлен на создание перспективных азагетероциклических ансамблей, содержащих фармакоактивные и другие практически ценные фрагменты, при использовании методов С(sp2)-Н функционализации, а также сопутствующих структурных трансформаций в ряду азагетероциклических соединений. Сочетание мишень-направленного дизайна, химического синтеза, in silico, in vitro и in vivo исследований в совокупности обеспечивают синергетический эффект, позволяющий выйти на ряд соединений-лидеров – кандидатов в лекарственные препараты с точки зрения синтетической доступности, эффективности и безопасности. На третьем этапе проекта совместными усилиями научного коллектива Уральского федерального университета и Белгородского государственного национального исследовательского университета (организации-партнера) были достигнуты следующие научные результаты: Разработаны перспективные методы и подходы для синтеза функциональных производных азагетероциклических систем при использовании методологии C(sp2)-H функционализации и сопутствующих химических трансформаций (продолжение работ). Синтетическая стратегия радикального C-H арилирования впервые была применена для получения C(3)-модифицированных триазоло[5,1-c][1,2,4]триазинов. Разработанный метод позволил синтезировать серию арилированных азолоазинов с выходами до 80%. Проведено расширенное исследование границ применения разработанного подхода к синтезу азагетероциклических триадных соединений на основе 2Н-имидазола, тетрафторбензола и тиофенола. Выполнен синтез соединений, содержащих связь C-Cl в пара-положении ароматического заместителя имидазольного кольца, с выходами 80-90%. Синтезированы карбонитрильные производные имидазола путем прямого цианирования 2Н-имидазол-1-оксидов. Установлено, что реакция цианирования производных 1H-имидазол 3-оксидов идет селективно в положении C(2)-имидазольного кольца, расширен ряд 2Н-имидазолов, содержащих карбоксамидную группу. Подтверждена применимость разработанного метода к нитрил-содержащим 2Н-имидазолам, и получены соединения с выходами 75-91%. Впервые была изучена реакционная способность 2Н-имидазол-1-оксидов в реакциях С-Н/С-Н сочетания с ацетоном, продукты реакции получены с выходами до 60%. Впервые проведена C(sp2)-H-функционализация циклических альдонитронов, при использовании тетрафторборатов арилдиазония и DIPEA. Синтезированы 37 арилированных нитронов с выходами 33–86%. Реализовано C(sp2)-H-аминирование 2H-имидазол-1-оксидов с помощью системы реагентов I2–трет-бутилгидропероксид (TBHP), расширен ряд нитропроизводных имидазола, синтезированных с выходами 40-87%. Проведены дополнительные работы по синтезу нитропроизводных имидазолов из 2H-имидазол-1-оксидов, нитрометана и DBU с выходами 50-87%. Расширен ряд производных N(2)-арил-1,2,3-триазол-N-оксидов, содержащих различные тиоароматические заместители в своей структуре, получено новые производное N(2)-арил-1,2,3-триазол-N-оксида с выходом 70%. Проведены работы по определению общих закономерностей химических превращений, корреляций «структура-свойство», границ применимости реакций, изучение механизмов химических превращений. Выполнена оптимизация условий реализуемых химических превращений, выбор наиболее эффективных синтетических решений. Проведено исследование активности ряда синтезированных соединений in silico (виртуальный скрининг) в отношении специфических биомишеней патогенезиса сердечно-сосудистых заболеваний (продолжение работ). Выполнен in silico расчет потенциальной эндотелиопротективной активности, в частности выполнена оценка результатов докинга по ферментам PDE5a и MAO-A, ингибирование которых приводит к эндотелиопротективных эффектам, с оценкой результатов относительно соединений сравнения, имеющих выраженный ингибирующий эффект на выбранные ферменты. Определен ряд из более чем 30 соединений, проявивших высокую аффинность к избранным белкам-мишеням по данным молекулярного моделирования. Выполнен прогноз острой токсичности и нейротоксичности. Все соединения по данным качественных моделей оценки острой токсичности оказываются средне- или малотоксичными (LD50>2000 мг/кг). Выполнено скрининговое исследование по in vitro оценке влияния синтезированных азагетероциклических соединений на характеристики жизнеспособности культивируемых клеток человека (продолжение работ). Выполнен анализ полученных результатов и определение группы наиболее перспективных соединений. Показано, что ряд соединений не оказывают цитотоксического действия на клетки HEK-293. Получены первые результаты по определению влияния исследуемых азагетероциклических соединений на активность NO-синтазы, путем выявления внутриклеточного NO в культивируемых клетках человека in vitro. На базе организации-партнера по проекту (НИУ БелГУ) проведено токсикологической безопасности и фармакологической активности лабораторных образцов соединений с целью дальнейшего выбора соединений лидеров и подтверждения механизма действия соединений (продолжение работ), включая первичное скрининговое исследование токсикологической безопасности (острой токсичности) синтезированных соединений на животных, подбор диапазона терапевтических доз и пути введения препаратов in vivo для проведения скрининговых исследований специфической фармакологической активности соединений на животных моделях эндотелий ассоциированной патологии, скрининговое исследование эндотелиопротективной активности соединений-хитов in vivo на модели L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции, оценку коэффициента эндотелиальной дисфункции, расчет эффективной терапевтической дозы ED50, расширенное/углубленное изучение фармакологической активности соединений-лидеров в установленной эффективной терапевтической дозе с использованием комплексного подхода к коррекции изучаемой патологии физиологическими, биохимическими, морфологическими, молекулярно-биологическими методами на различных экспериментальных моделях эндотелиальной дисфункции, изучение фармакологической активности перспективных кандидатов в лекарственные средства на трансгенных животных APOE-/-/HSD-/- - модели эндотелиальной дисфункции на фоне атеросклеротического поражения сосудистого русла, изучение механизма действия разработанных соединений методами молекулярной биологии и фармакологии в рамках проводимых исследований фармакологической активности. Проведенное комплексное исследование позволило установить перспективность разработанных соединений как целевых кандидатов для разработки поливалентных эндотелиопротекторов. Полученные на третьем этапе результаты позволяют сформировать представления о дальнейших направлениях для химического синтеза соединений из группы азагетероциклических соединений на последующим этапе проекта.

Публикации

1. Акулов А.А., Першин А.А., Делева А.А., Чугаев М.В., Цмокалюк А.Н., Мажукин Д.Г., Тихонов А.Я., Вараксин М.В., Чупахин О.Н. Gomberg–Bachmann C–H Arylation of Cyclic Nitrones Enabled by an Organic Base The Journal of Organic Chemistry, 90, 48, 17208–17213 (год публикации - 2025)
10.1021/acs.joc.5c02260

2. Мухамедов Д.Ю., Щеблыкина О.В., Костина Д.А., Должиков А.А., Репина Е.И., Корокина А.М., Нелюбина А.А., Королева Н.В., Акулов А.А., Вараксин М.В., Чупахин О.Н. Новые морфолинозамещенные 2Н-имидазола как кандидаты для коррекции эндотелий-ассоциированных патологий: доказательства низкой токсичности, эндотелио- и кардиопротекторного потенциала Биофармацевтический журнал / Russian Journal of Biopharmaceuticals (год публикации - 2025)

3. Васькина Н.Ф., Никифоров Т.А., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Буторин И.И., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Synthesis and In Silico Study of Multifunctional Arylthio-Tetrafluorobenzene-Imidazole Triad Compounds Synthesis (год публикации - 2025)
10.1055/a-2746-2444

4. Нелюбина А.А., Акулов А.А., Вараксин М.В., Чупахин О.Н., Буторин И.И., Покровский М.В., Пученкова О.А., Корокин М.В., Щеблыкина О.В., Костина Д.А., Нестеров А.В., Мухамедов Д.Ю., Лебедев П.Р., Гудырев О.С. 2,2-ДИМЕТИЛ-5-МОРФОЛИНО-4-(4-ФТОРФЕНИЛ)-2H-ИМИДАЗОЛ-1-ОКСИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ЭНДОТЕЛИО - И КАРДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ФИПС, Заявка на изобретение 2025118657, положительное решение о выдачи патента 10.11.2025 (год публикации - 2025)

5. Акулов А.А., Нелюбина А.А., Буторин И.И., Мелехин В.В., Тохтуева М.Д., Корокин М.В., Покровский М.В., Вараксин М.В., Чупахин О.Н. Synthesis and properties of morpholino-substituted 2H-imidazole N-oxides as potential endothelioprotectors Chimica Techno Acta, 12, 4, 9165 (год публикации - 2025)
10.15826/chimtech.9165

6. Пученкова О.А., Щеблыкина О.В., Костина Д.А., Лебедев П.Р., Мухамедов Д.Ю., Нелюбина А.А., Акулов А.А., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Корокин М.В., Покровский М.В. Экспериментальное изучение эндотелиопротекторной активности 5-морфолинозамещенных производных 2H-имидазола Экспериментальная и клиническая фармакология / Eksperimental'naya i Klinicheskaya Farmakologiya, 88, 9, 27-33 (год публикации - 2025)
10.30906/0869-2092-2025-88-9-27-33

7. Вараксин М.В., Акулов А.А., Мосеев Т.Д., Идрисов Т.А., Нелюбина А.А., Никифоров Е.А., Лавринченко И.А., Першин А.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. ВОЗМОЖНОСТИ СТРАТЕГИИ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ СВЯЗИ С(sp2)-Н В АЗОТИСТЫХ ГЕТЕРОЦИКЛАХ АРОМАТИЧЕСКОЙ И НЕАРОМАТИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ Сборник тезисов IX Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025), 19 (год публикации - 2025)

8. Никифоров Е.А., Васькина Н.Ф., Останин И.В., Ярыжнов К.А., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. СТРАТЕГИЯ С-Н ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ В ДИЗАЙНЕ ФАРМАКОФОРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛОВ Сборник тезисов IX Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025), 95 (год публикации - 2025)

9. Акулов А.А., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. РАДИКАЛЬНАЯ И НУКЛЕОФИЛЬНАЯ C(sp²)–H-ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ АЛЬДОНИТРОНОВ: СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ Сборник тезисов XXV Молодёжной научной школы-конференции по органической химии и смежным дисциплинам, проводимой в рамках IX Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025), 55 (год публикации - 2025)

10. Гафиятуллина А.Р., Никифоров Е.А., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. СТРАТЕГИЯ СИНТЕЗА НИТРИЛ-СОДЕРЖАЩИХ 2Н-ИМИДАЗОЛОВ С РАСШИРЕННОЙ СИСТЕМОЙ π-СОПРЯЖЕНИЯ Сборник тезисов XXV Молодёжной научной школы-конференции по органической химии и смежным дисциплинам, проводимой в рамках IX Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025), 65 (год публикации - 2025)

11. Губайдуллина И.И., Лавринченко И.А., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Трехстадийный способ получения N(2)-арил-1,2,3-триазол-5-карбоксилат-1-оксидов Сборник тезисов XXV Молодёжной научной школы-конференции по органической химии и смежным дисциплинам, проводимой в рамках IX Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025), 67 (год публикации - 2025)

12. Кучеров К.В., Першин А.А., Акулов А.А., Вараксин М.В., Чупахин О.Н. СИНТЕЗ ПЕРВИЧНЫХ АМИНОВ НА ОСНОВЕ 2Н-ИМИДАЗОЛ-N-ОКСИДА ПУТЕМ ТРАНСФОРМАЦИИ ПИРИДИНИЕВЫХ СОЛЕЙ Сборник тезисов XXV Молодёжной научной школы-конференции по органической химии и смежным дисциплинам, проводимой в рамках IX Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025), 80 (год публикации - 2025)

13. Лавринченко И.А., Матюшин Н.О., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. ПОЛУЧЕНИЕ ТИОФЕНОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ N(2)-АРИЛ-1,2,3-ТРИАЗОЛ-NОКСИДОВ Сборник тезисов XXV Молодёжной научной школы-конференции по органической химии и смежным дисциплинам, проводимой в рамках IX Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025), 81 (год публикации - 2025)

14. Мосеев Т.Д., Васькина Н.Ф., Никифоров Е.А., Аминов С.В., Неймаш А.О., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Cu-КАТАЛИЗИРУЕМОЕ С-Н АРИЛИРОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗОЛО[5,1- с][1,2,4]ТРИАЗИНОВ СОЛЯМИ АРИЛДИАЗОНИЯ Сборник тезисов XXV Молодёжной научной школы-конференции по органической химии и смежным дисциплинам, проводимой в рамках IX Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025), 67 (год публикации - 2025)

15. Никифоров Е.А., Останин И.В., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. НЕ КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ПЕРЕХОДНЫМИ МЕТАЛЛАМИ РЕАКЦИИ С-Н/С-Н СОЧЕТАНИЯ РАЗЛИЧНЫХ 2Н-ИМИДАЗОЛ N-ОКСИДОВ C АЦЕТОНОМ Сборник тезисов XXV Молодёжной научной школы-конференции по органической химии и смежным дисциплинам, проводимой в рамках IX Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025), 92 (год публикации - 2025)

16. Першин А.А., Делева А.А., Акулов А.А., Чугаев М.В., Вараксин М.В., Чупахин О.Н. РАДИКАЛЬНОЕ C–H-АРИЛИРОВАНИЕ НЕАРОМАТИЧЕСКИХ ИМИДАЗОЛ-NОКСИДОВ ПРИ ПОМОЩИ ДИАЗОНИЕВЫХ СОЛЕЙ Сборник тезисов XXV Молодёжной научной школы-конференции по органической химии и смежным дисциплинам, проводимой в рамках IX Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025), 95 (год публикации - 2025)

17. Вараксин М.В., Мосеев Т.Д., Акулов А.А., Никифоров Е.А., Лавринченко И.А., Нелюбина А.А., Першин А.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. СТРАТЕГИЯ ПРЯМОЙ С(SP2)–Н ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ ДЛЯ КОНСТРУИРОВАНИЯ ПЕРСПЕКТИВНЫХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ ПУТЕМ ПОСТРОЕНИЯ С–С, С–N, C–P И C–S СВЯЗЕЙ Сборник тезисов X Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» – МОБИ-ХимФарма2025, 121 (год публикации - 2025)

18. Лавринченко И.А., Матюшин Н.О., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Мелехин В.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. СИНТЕЗ И ОЦЕНКА ЦИТОТОКСИЧНОСТИ ТИОФЕНОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ N(2)-АРИЛ-1,2,3-ТРИАЗОЛ-N-ОКСИДОВ Сборник тезисов X Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» – МОБИ-ХимФарма2025, 145 (год публикации - 2025)

19. Мосеев Т.Д., Никифоров Е.А., Васькина Н.Ф., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Корокин М.В. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВНИЕ ЭНДОТЕЛИОПРОТЕКТИВНЫХ СВОЙСТВ ФЕНОЛЬНЫХ И ТИОФЕНОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2Н-ИМИДАЗОЛОВ Сборник тезисов X Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» – МОБИ-ХимФарма2025, 155 (год публикации - 2025)

20. Нелюбина A.A, Акулов A.A., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин O.H. ИССЛЕДОВАНИЕ ЭНДОТЕЛИОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ 2H-ИМИДАЗОЛ-N-ОКСИДОВ Сборник тезисов X Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» – МОБИ-ХимФарма2025, 158 (год публикации - 2025)

21. Вараксин М.В., Акулов А.А., Идрисов Т.А., Лавринченко И.А., Мосеев Т.Д., Нелюбина А.А., Никифоров Е.А., Першин А.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. СТРАТЕГИЯ РАДИКАЛЬНОЙ И НУКЛЕОФИЛЬНОЙ С(sp2)-Н ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ АЗАГЕТЕРОЦИКЛОВ В РАЗВИТИИ МЕДИЦИНСКОЙ ХИМИИ И МОЛЕКУЛЯРНОЙ ЭЛЕКТРОНИКИ Сборник тезисов Всероссийской конференции им. академика В.И. Овчаренко «Органические радикалы: фундаментальные и прикладные аспекты», 27 (год публикации - 2025)

22. Вараксин М.В., Мосеев Т.Д., Акулов А.А., Идрисов Т.А., Лавринченко И.А., Нелюбина А.А., Никифоров Е.А., Першин А.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. ПЕРСПЕКТИВНЫЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ СИСТЕМЫ ДЛЯ СЕНСОРИКИ, МОЛЕКУЛЯРНОЙ ЭЛЕКТРОНИКИ И МЕДИЦИНСКОЙ ХИМИИ Сборник тезисов IX Международной конференции «Супрамолекулярные системы на поверхности раздела», 6 (год публикации - 2025)

23. Никифоров Е.А., Васькина Н.Ф., Мосеев Т.Д., Федотов В.В., Аминов С.В., Уломский Е.Н., Вараксин М.В., Русинов В.Л., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Direct Copper-Mediated C–H Arylation of Triazolo[5,1-c][1,2,4] triazines with Aryldiazonium Salts Synthesis, 57, 4, 774–783 (год публикации - 2025)
10.1055/s-0043-1773510