КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 23-65-10040
НазваниеРазработка и оценка эффективности медицинских изделий и композиций нового типа на основе редокс-активных наноматериалов и биополимеров с антимикробным действием для ускорения регенерации ран
Руководитель Силина Екатерина Владимировна, Доктор медицинских наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) , г Москва
Конкурс №82 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по поручениям (указаниям) Президента Российской Федерации» (междисциплинарные проекты)
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-405 - Регенеративная медицина
Ключевые слова регенерация, заживление ран, антимикробный эффект, биополимеры, диоксид церия, фосфат церия, наноматериалы, нанозимы, доклинические исследования
Код ГРНТИ76.09.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Вопросы эффективного заживления ран продолжают сохранять высокую актуальность. Вызвано это увеличением числа бытовых и военных ранений, операций, ростом продолжительности жизни и хронических язв c бактериальной обсемененностью. К настоящему моменту синтезированы сотни лекарств, однако процент неудовлетворительных результатов при лечении острых и, особенно, хронических ран остается по-прежнему высоким. Особой проблемой является бактериальное загрязнение ран с развитием бактериемии, сепсиса и повсеместное появление резистентных к антибиотикам штаммов микроорганизмов, что в итоге приводит к развитию госпитальной инфекции, которая сопровождается высокой летальностью. Неослабевающие попытки создания если не универсального, то хотя бы оптимального лекарственного средства, действующего на всех этапах заживления ран, и использующего максимальное количество механизмов регенерации тканей, пока не увенчались успехом. Это может быть связано с отсутствием тесного междисциплинарного подхода к созданию лекарств на всех этапах (от идеи до пострегистрационного клинического применения) между специалистами в области химии, биологии и медицины.
В последние годы для создания медицинских продуктов применяются бионанотехнологии. Сегодня наибольшее внимание привлекают биологически активные неорганические материалы, относящиеся к классу нанозимов, что обусловлено их высокой химической стабильностью, биосовместимостью и выраженной биологической активностью. Среди известных нанозимов особое место занимают наноматериалы на основе диоксида церия (CeO2) и фосфата церия, проявляющие уникальный комплекс физико-химических свойств и биологической активности. Для нанокристаллического CeO2 характерна уникально высокая редокс-активность, обеспечивающая его выраженные антиоксидантные и противовоспалительные свойства. Присущие CeO2 физико-химические свойства и его способность имитировать функции различных энзимов позволяет воздействовать на метаболизм собственных клеток организма и ряда бактерий, что может обеспечить его противомикробный эффект при лечении острых и хронических язв, сократив прием антибиотиков и предотвратив появления новых антибиотикорезистентных микроорганизмов. Перспективными компонентами ранозаживляющих препаратов являются ортофосфаты церия, которые, благодаря своей высокой химической стабильности, микроструктуре и биосовместимости проявляют ряд уникальных свойств. Анализ биологической активности ортофосфатов церия представляет собой самостоятельный фундаментальный интерес, поскольку позволит выявить не только механизмы влияния валентного состояния церия на биохимическую активность его соединений, но и получить принципиально новую информацию о биологической активности соединений церия.
Целью данного проекта является разработка и изучение эффективности принципиально новых медицинских изделий с антимикробным действием на основе церийсодержащих наноматериалов и биополимеров для ускоренного заживления ран. Для реализации этой цели создан междисциплинарный коллектив, имеющий признанные компетенции в разных отраслях знаний медицины, биологии и химии, а также большой опыт и научный задел по указанным тематикам. С химико-биологической точки зрения новизна настоящего проекта состоит в экспериментальном сопоставлении биологической активности диоксида церия и ортофосфата церия, что позволит получить новую информацию о молекулярных механизмах взаимодействия церийсодержащих наноматериалов с живыми системами на различных уровнях (в экспериментах на клетках млекопитающих и лабораторных животных). Будут предложены новые способы создания композитов на основе соединений церия и биополимеров (на примере целлюлозы, коллагена), характеризующихся высокой биосовместимостью. В результате проекта планируется создание новых ранозаживляющих средств, которые будут превосходить по эффективности имеющиеся на рынке зарегистрированные лекарства, при этом они будут обладать комплексом эффектов, в т.ч. антибактериальные.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
Силина Е.В., Ступин В.А., Мантурова Н.Е., Иванова О.С., Попов А.Л., Мысина Е.А., Артюшкова Е.Б., Крюков А.А., Додонова С.А., Круглова М.П., Тиньков А.А., Скальный А.В., Иванов ВК.
Influence of the Synthesis Scheme of Nanocrystalline Cerium Oxide and Its Concentration on the Biological Activity of Cells Providing Wound Regeneration
International Journal of Molecular Sciences, 24(19):14501 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms241914501
2.
Мантурова Н.Е., Ступин В.А., Силина Е.В.
Наночастицы оксида церия для хирургии, пластической хирургии и эстетической медицины
Пластическая хирургия и эстетическая медицина [Plastic Surgery and Aesthetic Medicine], 3:120–129 (год публикации - 2023)
10.17116/plast.hirurgia2023031120
3. Силина Е.В., Ступин В.А., Артюшкова Е.Б., Медведева О.А., Крюков А.А. Иванова О.С. Создание композиций нового типа на основе наноматериалов и биополимеров для ускорения регенерации ран Материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции «Биотехнология и биомедицинская инженерия» с международным участием, посвященной 88-летию Курского государственного медицинского университета (23 ноября 2023 г), Материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции «Биотехнология и биомедицинская инженерия» с международным участием, посвященной 88-летию Курского государственного медицинского университета (23 ноября 2023 г) (год публикации - 2023)
Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В 2024г осуществлен синтез 21 варианта наночастиц фосфата церия (НчФЦ) и композитов (в т.ч. с целлюлозой, глицерином, карбоновыми кислотами. Лучшие с химической и технологической точек зрения 7 вариантов НчФЦ(3+и 4+) охарактеризованы комплексом физико-химических методов с определением их фазового и химического состава, размера частиц (ПЭМ, РФА, РФЭС, масс-спектрометрия и др.) для выбора одного ФЦ, на основе которого синтезированы 7 вариантов нанокомпозитов, также охарактеризованных комплексом физико-химических методов. Отобранные варианты (7 НчФЦ и 7 композитов) были изучены в цикле исследований in vitro: микробиологических (методом газовой хроматографии с масс-спектрометрией выявлен слабый бактериостатический эффект, обуславливающий необходимость комбинации НчФЦ с антибактериальными средствами для лечения инфицированных ран) и культуральных (анализ цитотоксичности, влияния на пролиферативную, метаболическую и миграционную активность разных концентраций НчФЦ и нанокомпозитов при сокультивировании с фибробластами человека, кератиноцитами и МСК человека). Комплексный анализ результатов исследований in vitro позволил выбрать два наилучших нанокомпозита (ФЦ+метилцеллюлоза и ФЦ+цитрат), которые прошли цикл исследований по безопасности in vivo на разных видах с оценкой острой токсичности (при дермальном пути введения на крысах Wistar обоего пола, при внутрижелудочном на мышах CD-1 обоего пола) и субхронической токсичности (на модели ран у крыс) с использованием визуального, инструментального и лабораторного контроля за состоянием животных, современных гематологических, биохимических и морфологических методов оценки действия препаратов. Токсические эффекты нанокомпозитов в рекомендуемой концентрации 0,001М (по СеРО4) не выявлены.
Второй блок НИР – анализ влияния наноцерия на редокс-активность.
Отобранные по результатам НИР 2023г Нч оксида церия (покрытые цитратом (СеО2-Сit) и декстраном (CeO2-Dex)) исследованы на культурах МСК и кератиноцитов человека в отношении влияния на редокс статус клеток и уровень внутриклеточных антиоксидантов (активных форм кислорода (АФК)), уровень неферментативных антиоксидантов, мембранного митохондриального потенциала (ММП) и АФК в митохондриях после инкубации с синтезированными нанокомпозитами. В результате доказана умеренная антиоксидантная активность НчСеО2, их способность увеличивать уровень ММП и АФК в митохондриях, приводя к гиперполяризации мембран митохондрий.
Дополнительно изучили антиоксидантную активность НчФЦ (3+ и 4+) изучалась в реакции фотокаталитической деградации красителя метиленового синего при световом облучении на оптическом cпектрометре. Выявлены выраженные концентрационно-зависимые антиоксидантные свойства НчФЦ, замедляющие скорость деградации метиленового синего до 99% при концентрации 0,001М НчФЦ(4+).
Третьим блоком НИР 2024г были экспериментальные исследования in vivo на животных прототипов медицинских изделий на основе НчСеО2 и биополимеров (коллаген, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ)) для определения их эффективности на моделях: (1) острой кожной раны, в т.ч. в сравнении с некоторыми зарегистрированными регенеративными средствами (мазь аргосульфан, дексапантенол); (2) острой кожной раны, инфицированной смесью Staphylococcus aureus+ Pseudonmonas aeruginosa, в т.ч. в сравнении с некоторыми зарегистрированными антимикробными (антибактериальными) средствами, используемых для заживления ран (мазь банеоцин, мирамистин). Для испытаний закуплены 170 крыс самцов Wistar. Животные были рандомизированы на 4 группы, 2 подгруппы в каждой (моделировали по 2 раны на спине каждой крысы), всего 8 подгрупп, включая контроль. Контрольные точки выведения: 3, 7, 14, 28 сутки от начала лечения.
Выполнен анализ динамики размеров и заживления ран, гистологической картины тканей с оценкой числа фибробластных и лейкоцитарных клеток, эпителизации в процессе заживления неинфицированных и инфицированных ран.
Результаты прижизненного наблюдения и гистологической оценки лечения неинфицированных острых кожных ран показали, что прототипы мед.изделий на основе диоксида церия и биополимеров (коллаген, КМЦ) обладают ранозаживляющим действием, ускоряют процесс регенерации относительно нелеченых ран и препаратов сравнения, опережающий эффект отмечен с 3х суток, превосходство сохраняется вплоть до этапа полной эпителизации (28 сут).
На модели инфицированной кожной раны установлено, что прототипы медизделий не уступают по эффективности зарегистрированным средствам (банеоцин, мирамистин), отмечено преимущество нанопрепаратов на основе КМЦ перед коллагеном при лечении инфицированных ран.
Часть тканей инфицированных и неинфицированных ран каждой подгруппы прошли пробоподготовку и иммуногистохимическую окраску, проведен предварительный анализ пролиферативной активности тканей ран. По каждому закодированному случаю данные внесены в электронную базу для выполнения в 2025г. окончательного статистического анализа полученных результатов с оценкой эффективности и безопасности прототипов медизделий на основе НчСеО2 и биополимеров (коллаген, КМЦ) in vivo.
В 2024 г. опубликованы 8 работ, включая 6 статей в журналах Scopus/WoS, из которых 4 статьи в журналах Q1 (https://doi.org/10.3390/nano14040354, https://doi.org/10.3390/molecules29122853, https://doi.org/10.1016/j.molliq.2024.124946, https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16111365), а также более 20 пресс-релизов в СМИ, в т.ч. на сайтах РНФ (https://rscf.ru/news/release/nanotseriy-s-ranozazhivlyayushchimi-i-antimikrobnymi-svoystvami-udalos-sintezirovat-v-promyshlennykh/, https://rscf.ru/news/release/nanochastitsy-tseriya-v-polimernoy-obolochke-uskoryat-zazhivlenie-i-predotvratyat-infitsirovanie-otk/?ysclid=m3c5fnqfer29544074), ТААС (hhttps://nauka.tass.ru/nauka/21366041, https://nauka.tass.ru/nauka/21366041) и Российской газеты (https://rg.ru/2024/11/22/novye-lekarstva-na-osnove-nanochastic-pomogut-zazhivliat-dazhe-obshirnye-rany.html).
Материалы проекта в 2024г доложены на 4 научных мероприятиях.
Публикации
1. Силина Е.В., Медведева О.А., Ворсина Е.С., Шевченко А.В., Артюшкова Е.Б., Мантурова Н.Е., Ступин В.А. Антимикробная активность наночастиц церия и способы ее определения Горизонты биофармацевтики. Сборник научных трудов по материалам IX Международной научно-практической молодежной конференции, посвященной 89-летию Курского государственного медицинского университета. Издательство: ЗАО "Университетская книга"., Сборник научных трудов по материалам IX Международной научно-практической молодежной конференции, посвященной 89-летию Курского государственного медицинского университета (23.05.2024) Курск: Изд-во ЗАО Университетская книга, 2024. 349 с.; с. 318-321. (год публикации - 2024)
2. Силина Е.В., Артюшкова Е.Б., Иванова О.С., Круглова М.П., Медведева О.А., Крюков А.А., Гладченко М.П., Рогожина Л.С., Додонова С.А., Ворсина Е.С., Попов А.Л., Мысина Е.А., Лазарева П.И. Антимикробный и регенеративный эффекты новых нопрепаратов с нанокристаллическим диоксидом церия Клиническая патофизиология, 2024, Т.30 №2 (прил.). , Клиническая патофизиология, 2024, Т.30 №2 (прил.). с.104-105. (год публикации - 2024)
3.
Силина Е.В., Мантурова Н.Е., Иванова О.С., Баранчиков А.Е., Артюшкова Е.Б., Медведева О.А., Крюков А.А., Додонова С.А., Гладченко М.П., Ворсина Е.С., Круглова, М.П., Калюжин О.В., Суздальцева Ю.Г., Ступин В.А.
Cerium Dioxide–Dextran Nanocomposites in the Development of a Medical Product for Wound Healing: Physical, Chemical and Biomedical Characteristics
Molecules, Molecules. 2024; 29(12):2853. https://doi.org/10.3390/molecules29122853 (год публикации - 2024)
10.3390/molecules29122853
4.
Пугачевский М.А., Рассеко Д.С., Ступин В.А., Мантурова Н.Е., Артюшкова Е.Б., Силина Е.В.
Effect of CeO2 nanoparticles on hydroxyl radicals in EPR studies of the photodegradation of methylene blue under influence of red light
Journal of Molecular Liquids, Journal of Molecular Liquids. 2024 (404):124946 https://doi.org/10.1016/j.molliq.2024.124946 (год публикации - 2024)
10.1016/j.molliq.2024.124946
5.
Силина Е.В., Иванова О.С., Мантурова Н.Е., Медведева О.А., Шевченко А.В., Ворсина Е.С., Ачар Р.Р., Парфенов В.А., Ступин В.А.
Antimicrobial Activity of Citrate-Coated Cerium Oxide Nanoparticles
Nanomaterials , Nanomaterials (Basel). 2024 Feb 13;14(4):354. https://doi.org/10.3390/nano14040354 (год публикации - 2024)
10.3390/nano14040354
6.
Силина Е.В., Мантурова Н.Е., Ерохина А.Г., Шатохина Е.А., Ступин В.А.
Nanomaterials based on cerium oxide nanoparticles for wound regeneration: a literature review
Вестник трансплантологии и искусственных органов
[Vestnik Transplantologii i Iskusstvennykh Organov], Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2024;26(1):113-124. https:// journal.transpl.ru/vtio/article/view/1723
Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2024;26(1):113-124. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2024-1-113-124 (год публикации - 2024)
10.15825/1995-1191-2024-1-113-124
7.
Силина Е.В., Ступин В.А., Мантурова Н.Е., Чувилина Е.Л., Гасанов А.А., Островская А.А., Андреева О.И., Табачкова Н.Ю., Абакумов М.А., Никитин А.А., Крюков А.А., Додонова С.А., Кочура А.В., Пугачевский МА.
Development of Technology for the Synthesis of Nanocrystalline Cerium Oxide Under Production Conditions with the Best Regenerative Activity and Biocompatibility for Further Creation of Wound-Healing Agents
Pharmaceutics, Pharmaceutics. 2024; 16(11):1365. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16111365 (год публикации - 2024)
10.3390/pharmaceutics16111365
8.
Островская А.А., Андреева О.И., Аксенова К.А., Чувилина Е.Л., Гасанов А.А., Силина Е.В.
Синтез нанодисперсных порошков оксидов редкоземельных металлов
Известия высших учебных заведений. Материалы электронной техники., Известия высших учебных заведений. Материалы электронной техники. 2024;27(3). https://doi.org/10.17073/1609-3577j.met202405.601 (год публикации - 2024)
10.17073/1609-3577j.met202405.601
Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Разработаны методы синтеза наночастиц фосфатов и оксида церия, в т.ч. в производственных условиях, что позволяет перейти к разработке и выпуску новых лекарственных средств, основанных на принципиально других механизмах воздействия на клетки и регенерацию тканей. Определены морфологические характеристики нанокомпозитов, в т.ч. модифицированных коллагеном или целлюлозой, а также дополнительно допированных антибактериальным или ранозаживляющим средством.
Поданы 3 заявки на изобретения, по одной уже получено положительное решение о выдаче патента.
Изучена редокс активность наноматериалов на основе СеРО4 и СеО2, в т.ч. композитов на основе биополимеров (коллаген, целлюлоза) в модельных реакциях генерации свободных радикалов и перекиского окисления. Антиоксидантная активность церийсодержащих наносоединений исследована не только химическими методами, но и на живых организмах (биосенсорах). Для создания регенеративных композитов отобраны наносоединения с доказанной антиоксидантной активностью, которая по силе сопоставима с зарегистрированными антиоксидантными средствами (аскорбиновая кислота) или превышает ее.
С помощью сопоставительного анализа экспрессии мРНК цитоплазматических, поверхностных и секретируемых белков установлено, что наночастицы СеРО4 и СеО2 и их композиты способны стимулировать в клетках человека экспрессию генов, отвечающих за функциональную активность. Выявлена способность наноразмерных соединений церия стимулировать экспрессию антиоксидантных ферментов, вызывать индукцию иммуносупрессивного фенотипа, активировать сигнальные пути, отвечающие за регуляцию метаболической, пролиферативной и миграционной активности в МСК человека. Определены возможные механизмы биологической активности наноматериалов через построение схем активации каскадов сигнальных путей.
Результаты экспериментов на животных на моделях острой полнослойной кожной раны выявили эффективность синтезированных прототипов медицинских изделий нового типа на основе наночастиц СеРО4 и целлюлозы, обладающих выраженным ранозаживляющим действием, превышающим таковое у нелеченых ран и зарегистрированных регенеративных препаратов сравнения, уже начиная с 3-х суток, сохраняя превосходство вплоть до этапа полной эпителизации ран. В экспериментах с моделированием инфицированных кожных ран (St. aureus + Ps. aeruginosa) нанокомпозиты на основе наночастиц СеРО4 и целлюлозы также показали усиление регенерации, опережая результаты лечения антимикробными средствами.
Материалы проекта доложены на 6 научных мероприятиях (российских и международных).
В 2025 г. опубликованы 6 научных статей в журналах Scopus/WoS, из которых 5 статей в журналах первого квартиля (https://doi.org/10.3390/molecules30193916, https://doi.org/10.3390/molecules30061210, https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17111475, https://doi.org/10.3390/molecules30234536, https://doi.org/10.3390/biomedicines13112623), 3 статьи поданы и находятся на рецензировании в журналах Q1.
Опубликованы десятки пресс-релизов в СМИ о достигнутых успехах проекта, в т.ч. на сайтах РНФ (https://www.rscf.ru/news/release/gel-iz-kollagena-i-tserievykh-nanochastits-v-dva-raza-uskoril-zazhivlenie-glubokikh-ran/, https://rscf.ru/news/release/nanochastitsy-iz-fosfata-tseriya-pomogut-lechit-trudno-zazhivayushchie-rany/), ТАСС (https://tass.ru/nauka/25516817), Российской газеты (https://rg.ru/2025/11/02/v-rf-sintezirovali-nanochasticy-dlia-zazhivleniia-ran-i-tiazhelyh-ozhogov.html), Наука.РФ (https://наука.рф/news/novyy-otechestvennyy-gel-v-dva-raza-uskoril-zazhivlenie-glubokikh-ran/), news-24 (https://news-24.su/2025/12/12/sovremennaya-nauka-nauchnoe-nastavnichestvo-i-tehnologicheskoe-liderstvo-rossii/), Известия (https://iz.ru/2001889/2025-12-04/novyi-nanogel-vdvoe-uskorit-zazhivlenie-glubokikh-ran).
Публикации
1.
Силина Е.В., Мантурова Н.Е., Севастьянов В.И., Перова Н.В., Гладченко М.П., Крюков А.А., Иванов А.В., Дудка В.Т., Празднова Е.В., Емельянцев С.А., Кожухова Е.И., Парфенов В.А., Иванов А.В., Попов М.А., Ступин В.А.
Development of a Collagen–Cerium Oxide Nanohydrogel for Wound Healing: In Vitro and In Vivo Evaluation
Biomedicines, Biomedicines. 2025; 13(11):2623. https://doi.org/10.3390/biomedicines13112623 (год публикации - 2025)
10.3390/biomedicines13112623
2.
Силина Е.В., Ступин В.А., Мантурова Н.Е., Чувилина Е.Л., Гасанов А.А., Андреева О.И., Коробко Е.В., Андреева Н.В., Додонова С.А., Ткаченко Д.Д., Измайлов Д.Ю., Табачкова Н.Ю., Суздальцева Ю. Г.
Cerium Phosphate Nanoparticles: Synthesis, Characterization, Biocompatibility, Regenerative Potential, and Antioxidant Activity
Molecules, 2025, 30, 3916 (год публикации - 2025)
10.3390/molecules30193916
3.
Титова С.А.; Круглова М.П.; Ступин В.А.; Мантурова Н.Е.; Ачар Р.Р.; Дешпанде Г.; Парфенов В.А.; Силина Е.В.
Excipients for Cerium Dioxide Nanoparticle Stabilization in the Perspective of Biomedical Applications
Molecules , Molecules 2025, 30, 1210. https://doi.org/10.3390/molecules30061210
(год публикации - 2025)
10.3390/molecules30061210
4.
Додонова С.А., Крюков А.А., Ступин В.А., Мантурова Н.Е., Чувилина Е.Л., Гасанов А.А., Андреева О.И., Артюшкова Е.Б., Силина Е.В.
Соединения наноразмерного фосфата церия в перспективе биомедицинского применения заживления ран
Вестник Российской военно-медицинской академии , Вестник Российской военно-медицинской академии. 2025. Т 27. №4. С.535-546. DOI 10.17816/brmma689101 EDN:FSFGZK (год публикации - 2025)
10.17816/brmma689101
5.
Лазарева П.И., Ступин В.А., Лазарев К.А., Литвицкий П.Ф., Мантурова Н.Е., Силина Е.В.
Biodistribution and Toxicological Impact Assessment of Cerium Dioxide Nanoparticles in Murine Models: A Systematic Review of In Vivo and Ex Vivo Studies
Pharmaceutics , Pharmaceutics. 2025; 17(11):1475. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17111475 (год публикации - 2025)
10.3390/pharmaceutics17111475
6.
Ерохина А.Г., Круглова М.П., Ступин В.А., Царегородцев А.В., Парфенов В.А., Мантурова Н.Е., Силина Е.В.
The Effectiveness of Cerium Oxide Nanoparticle-Based Drugs in Wound Healing in Animal Models
Molecules, Molecules 2025, 30(23), 4536 (год публикации - 2025)
10.3390/molecules30234536