Аннотация результатов, полученных в 2025 году
1. Была расширена разработанная ранее физиологически-обоснованная математическая модель, описывающая основные механизмы ИФН-опосредованного воспаления с учетом действия моноклонального антитела литифилимумаба, подавляющего продукцию интерферона плазмацитоидными дендритными клетками. Анализ нормированной зависимости «концентрация — эффект» (по IC50) для четырёх препаратов — анифролумаба (ингибитор рецептора ИФН1), сифалимумаба (связывает ИФНα), даскдилимаба (снижает количество плазмацитоидных дендритных клеток) и литифилимумаба — продемонстрировал наибольший фармакодинамический эффект у анифролумаба. 2. Была построена механистическая модель B-клеточного иммунного ответа у мышей, включающая 20 обыкновенных дифференциальных уравнений и 31 параметр. Модель описывает ключевые этапы жизненного цикла B-клеток: от генерации в костном мозге до активации и миграции АСК в различные органы. Модель охватывает как клеточную динамику, так и продукцию IgG-антител, и была откалибрована на основе данных из 12 независимых исследований. Оценка параметров показала устойчивость и локальную надежность полученных значений, что подтверждено многократной оптимизацией и анализом функции правдоподобия. Анализ чувствительности выявил ключевые параметры, влияющие на распределение АСК в органах: скорость созревания клеток — для селезенки и лимфатических узлов, и Vmax — для костного мозга. Модель успешно прошла валидацию на независимых данных по IgG, не использовавшихся при калибровке, что подтверждает ее прогностическую способность. Прогнозы динамики АСК при варьировании Vmax позволили воспроизвести межэкспериментальную изменчивость, что указывает на значительную роль ниш выживания в костном мозге как основного фактора вариабельности иммунного ответа. 3. В результате проведённого систематического обзора и количественного мета-анализа была создана обширная база данных, охватывающая возрастные изменения 20 субпопуляций T-лимфоцитов. Полученные данные предоставляют детализированные референсные значения для различных возрастных групп и органов, что имеет важное значение для понимания возрастной динамики иммунной системы и может служить основой для дальнейших исследований в области иммунологии и разработки возрастно-специфических терапевтических подходов. 4. Была разработана математическая модель патогенеза дерматомиозита, отражающая ключевые звенья воспалительного процесса: активацию и дифференцировку T- и B-клеток, продукцию провоспалительных цитокинов, генерацию аутоантител и повышение уровня креатинкиназы — биомаркера мышечного повреждения. Модель включает 10 обыкновенных дифференциальных уравнений и 30 параметров, часть из которых была оценена на основе экспериментальных данных, а остальные вычислены аналитически из стационарных условий. Основой для оценки параметров модели послужил систематический литературный обзор, охвативший 51 исследование, содержащих количественные данные по уровням цитокинов и иммунным клеткам у пациентов с дерматомиозитом. Последующий мета-регрессионный анализ выявил ключевые факторы вариабельности — возраст, длительность заболевания и наличие интерстициальной болезни лёгких. Анализ чувствительности модели показал, что наибольшее влияние на уровень креатинкиназы оказывают параметры, связанные с активностью B-клеток, аутоантител и ИЛ-21, что подтверждает клиническую значимость B-клеточной терапии и внутривенных иммуноглобулинов, а также указывает на ИЛ-21 как потенциальную терапевтическую мишень. 5. В рамках создания математической модели патофизиологии системной склеродермии был проведён систематический обзор литературы, направленный на выявление ключевых клеток, молекул и процессов, участвующих в развитии воспаления и фиброза. Выявлено, что повреждение сосудов инициирует активацию провоспалительных иммунных клеток (Th1, M1 макрофагов), что запускает секрецию ИЛ-1, ИФН-γ и ФНО-α. Хроническое воспаление активирует противовоспалительный иммунный ответ (Th2, M2 макрофаги, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-13), способствуя трансформации фибробластов в миофибробласты и избыточному синтезу компонентов внеклеточного матрикса под действием ТФР-β. Эти процессы легли в основу концептуальной схемы патогенеза, которая использовалась при построении модели. Для параметризации модели были собраны количественные данные из 178 публикаций (из 830 просмотренных), преимущественно по блеомицин-индуцированной модели легочного фиброза у мышей. Чаще всего использовался протокол однократного интратрахеального введения блеомицина (99 исследований). Основными источниками данных стали образцы бронхоальвеолярного лаважа, в которых измерялись уровни нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и ключевых цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α, ТФР-β), что обеспечило количественную основу для воспроизведения динамики воспалительных и фибротических процессов в модели. 6. Был проведён систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований, направленных на оценку эффективности таргетных терапий при системной склеродермии, миозите и СКВ. Всего было проанализировано 86 исследований (27 по склеродермии, 16 по миозиту, 43 по СКВ), включающих более 20 000 пациентов и 227 групп лечения. Извлечены и оцифрованы данные по клиническим конечным точкам (например, кожный счёт Роднана, ФЖЕЛ, ДСЛО, ОПУ, ИПТКЗ, SRI-4/5/6 и др.), а также особенности дизайна исследований и характеристики пациентов. На основе собранной базы данных была разработана мета-аналитическая математическая модель, откалиброванная по ключевым клиническим показателям. Модель позволила спрогнозировать изменения этих показателей к 52-й неделе лечения для различных препаратов. Полученные результаты позволили выделить наиболее эффективные терапии для каждой нозологии и провести их непрямое сравнение. 7. В рамках отчетного периода был создан и реализован в трех различных программных пакетах метод построения и верификации физиологически обоснованных математических моделей с использованием Байесовской статистики. Разработанный рабочий процесс в дальнейшем может быть использован для обновления математической модели диабета 1 типа. Дополнительно была собрана количественная информация о фармакокинетике и фармакодинамике трех различных аналогов человеческого инсулина. Полученная база данных будет использована для обновления системной модели диабета 1 типа.