Новые подходы к синтезу пиридофеназинов на основе реакции SNH-ариламинирования

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-73-01105

НазваниеНовые подходы к синтезу пиридофеназинов на основе реакции SNH-ариламинирования

Руководитель Авакян Елена Кимовна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Кавказский федеральный университет" , Ставропольский край

Конкурс №84 - Конкурс 2023 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова SNH-методология, прямое нуклеофильное замещение, направленный синтез, безметалловая функционализация С-Н связи, диспропорционирование, хинолин, изохинолин, феназин, хиноксалин, ариламинирование

Код ГРНТИ31.21.17, 31.21.19, 31.21.27

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Постоянный поиск новых фармацевтических препаратов, как следствие приобретения резистентности у возбудителей инфекционных болезней к лечебным препаратам, остается высокоприоритетной задачей. В этом ключе, разработка новых методов синтеза, методов функционализации гетероциклических систем, позволяющих эффективно получать библиотеки новых соединений с разнообразными заместителями, в том числе путем модификации уже известных препаратов является актуальной задачей. Научная новизна данного проекта заключается в реализации нового подхода к системной модификации нитропроизводных хинолинового и изохинолинового ряда (внедрение C-N связей), основанного на прямом нуклеофильном замещении водорода в гетероцикле. Молекулярные фрагменты хинолина и изохинолина являются основой обширного семейства алкалоидов, проявляющих весьма разностороннюю биологическую активность. Их синтетические производные широко представлены среди известных лекарственных препаратов, обладающих, в частности, антибактериальным действием. Применение SNH методологии для внедрения функциональных групп в указанные азины позволит впервые синтезировать серии труднодоступных, неизвестных ранее производных этих гетероциклов с потенциальными ценными свойствами. В свою очередь внедрение новых функциональных групп позволяет синтезировать труднодоступные, либо неизвестные ранее полициклические соединения, обладающие рядом перспективных, с точки зрения материаловедения свойств – разнообразной флуоресцентной активностью, как в растворах, так и в кристаллическом состоянии, комплексообразующей способностью, ценными фотофизическими свойствами и биологической активностью. Научная новизна проекта заключается в разработке оригинальных методов ариламинирования 5-нитроизохинолина с использованием ONSH методологии, позволяющей получать не только широкие ряды продуктов соответствующего замещения водорода, но и полициклические гетероарены. В целом, предлагаемый подход позволит синтезировать библиотеки неизвестных ранее потенциально биологически активных представителей различных классов гетероциклических соединений.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Побединская Д.Ю., Демидов О.П., Авакян Е.К., Боровлева А.А., Ларин А.Н., Ермоленко А.П., Боровлев И.В. A simple method for the synthesis of diarylamines containing a nitroso group in the ortho-position based on the SNH arylamination of 5-nitroisoquinoline Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pobedinskaya, D. Y., Demidov, O. P., Avakyan, E. K., Borovleva, A. A., Larin, A. N., Ermolenko, A. P., & Borovlev, I. V. A simple method for the synthesis of diarylamines containing a nitroso group in the ortho position based on the SNH arylamination of 5-nitroisoquinoline. Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2024. - Vol. 60 (3/4). - P. 161-168. (год публикации - 2024)
10.1007/s10593-024-03313-3

2. Авакян Е.К., Демидов О.П., Боровлева А.А., Побединская Д.Ю., Ларин А.Н., Ермоленко А.П., Боровлев И.В. SNH-АРИЛАМИНИРОВАНИЕ СОЛЕЙ 5-, 6-, 7-, 8-НИТРОХИНОЛИНОВ Химия и химическое образование XXI века: материалы VIII Всероссийской молодежной конференции с международным участием «ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКОЕ ОБРАЗОВАНИЕ XXI ВЕКА», посвященной 150-летию со дня рождения профессора Ю.С. Залькинда и 85-летию со дня рождения профессора В.М. Берестовицкой / отв. ред.: канд. хим. наук, Пелипко В. В.; канд. хим. наук, доц. Байчурин Р. И.; канд. хим. наук, доц. Исаева Е. И.. – Санкт-Петербург : Изд-во РГПУ им. А. И. Герцена, 2025. – 298 с. (год публикации - 2025)

3. Побединская Д.Ю.,Демидов О.П.,Ермоленко А.П., Авакян Е.К., Боровлева А.А.,Ларин А.Н., Боровлев И.В. The first case of an aryl imination reaction by direct nucleophilic substitution of hydrogen: synthesis of 2-arylimino derivatives for 1,2-dihydro-1-methyl-5(6,7,8)-nitroquinolines ChemistrySelect, Germany, Volume 10, Issue 8, e202500278 (год публикации - 2025)
https://doi.org/10.1002/slct.202500278

4. Демидов О. П., Авакян Е. К., Побединская Д. Ю., Ермоленко А. П., Святогорова А. Е., Грицай А. Ю. Синтез и биологическая активность производных 6-нитрохинолина и пиридо[4,3-a]феназинов Ветеринария Кубани, г. Краснодар, №3 (год публикации - 2025)

5. Ермоленко А.П., Побединская Д.Ю., Авакян Е.К., Боровлева А.А., Ларин А.Н., Боровлев И.В., Демидов О.П. Efficient Synthesis of Novel 10R-pyrido[4,3-a]phenazines, In-cluding the Series Progenitor Organics, Switzerland (год публикации - 2025)

6. Грицай А.Ю., Святогорова А.Е., Демидов О. П., Авакян Е. К., Побединская Д. Ю., Ермоленко А. П. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 6-НИТРОХИНОЛИНА И ПИРИДО[4,3-a]ФЕНАЗИНОВ Ростовская область, Аксайский район, пос. Рассвет (год публикации - 2025)

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Разработан простой и удобный метод ариламинирования N-метильных солей 5-, 6-, 7- и 8-нитрохинолинов, в основе которого лежит процесс прямого окислительного нуклеофильного замещения водорода (ONSH-процесс). В результате получены неизвестные ранее 2-арилиминопроизводные 1,2-дигидро-1-метил-5(6,7,8)-нитрохинолинов. Найденный подход позволяет в мягких условиях и без применения катализаторов на основе d-элементов синтезировать недоступные другим путем арилимины на основе N-метильных солей 5-, 6-, 7- и 8-нитрохинолинов. В ходе исследования были найдены оптимальные условия выполнения SNH – арилиминирования N-метильных солей 5-, 6-, 7- и 8-нитрохинолинов. Наилучшие результаты были достигнуты при использовании 2 молярного избытка ариламина, анион которого предварительно генерировали действием гидрида натрия в абсолютированном ДМСО. Установлено, что реакция протекает при комнатной температуре без изоляции от кислорода воздуха с образованием 2-арилиминопроизводных 1,2-дигидро-1-метил-5(6,7,8)-нитрохинолинов с выходами от 14% до 97%. Реакцией гетероциклизации из полученных на первом этапе работы о-нитрозодиариламинов был выполнен синтез неизвестных ранее 10R-пиридо[4,3-a]феназинов. Исследуя различные подходы, были обнаружены два оптимальных метода, основанных на кислотно-основном катализе: использование ледяной уксусной кислоты и коммерческого метанола с карбонатом калия. Обе реакции проводили при кипячении. Данные условия позволили синтезировать библиотеку 10R-пиридо[4,3-a]феназинов с хорошими выходами. Строение полученных соединений подтверждено использованием комплекса методов физико-химического анализа: 1Н, 13С и двумерной корреляционной ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения и рентгеноструктурного анализа. Выполнено исследование антибактериальной, протистоцидной и фунгистатической активности полученных ранее соединений. Среди исследованной выборки все соединения обладали анитибактериальным эффектом, сопоставимым с активностью фуразолидона. Умеренная протистоцидная активность обнаружена лишь у пиридофеназинового производного. Фунгистатической активности исследуемые вещества не проявили. Полученные результаты указывают на перспективность дальнейшего изучения производных хинолина и изохинолина, включая их конденсированные аналоги, в качестве источников новых биологически активных веществ.

Публикации

Возможность практического использования результатов
Постоянный поиск новых препаратов остается высокоприоритетной задачей для фармацевтической промышленности, поскольку резистентность большинства бактерий и микроорганизмов снижает эффективность действия лекарственных препаратов. При выполнении проекта мы продемонстрировали оригинальный синтетический подход для получения неизвестных ранее потенциально биологически активных представителей различных классов гетероциклических соединений. Выявили закономерности протекания реакций, основанных на атом-экономных методах в сочетании с принципами "зеленой" химии (ONSH методология). На основе выявленной антибактериальной активности у всех полученных соединений мы показали перспективность исследования и возможность выявления более высокой активности у дополнительно модифицированных продуктов в полученных рядах неизвестных ранее производных хинолина, изохинолина и пиридофеназина.