Палладиевые комплексы с P*-хиральными диалкилфосфитами: новая методология синтеза и применение в асимметрическом аллилировании

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-73-01172

НазваниеПалладиевые комплексы с P*-хиральными диалкилфосфитами: новая методология синтеза и применение в асимметрическом аллилировании

Руководитель Чучелкин Илья Валерьевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Рязанский государственный университет имени С.А. Есенина" , Рязанская обл

Конкурс №84 - Конкурс 2023 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-203 - Химия координационных соединений

Ключевые слова Хиральные лиганды, бициклоамидофосфиты, диалкилфосфиты, комплексы палладия, координационное поведение, асимметрический катализ, аллильное замещение.

Код ГРНТИ31.00.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Активность и энантиоселективность металлокомплексных каталитических систем в значительной мере определяются правильной стратегией дизайна индукторов хиральности – лигандов, в первую очередь фосфорсодержащих. Подавляющее большинство таких лигандов в составе соответствующих комплексов переходных металлов обладают высокой стерео-дифференцирующей способностью лишь в отношении определенного типа химических превращений либо одной конкретной реакции. Достаточно универсальные (так называемые «привилегированные») лиганды весьма немногочисленны, а высокая стоимость существенно сдерживает их широкое практическое применение. Такая субстратная специфичность в совокупности с патентными ограничениями на использование ряда известных лигандных серий при постоянно растущем производстве оптически активных соединений требует активного поиска новых эффективных каталитических систем, и, следовательно, новых хиральных лигандов. Стоит также отметить необходимость увеличения массива экспериментальных данных, значимых для установления закономерностей асимметрической индукции (внутримолекулярной диастереоселективности) в металлокатализе. Хиральные неполные эфиры фосфористой кислоты ((RO)2P(O)H и (R2N)2P(O)H)) являются весьма эффективной группой асимметрических индукторов. Тем не менее, их получение в большинстве случаев предусматривает использование оснований и агрессивных тригалогенидов фосфора. Особый интерес представляют P*-хиральные лиганды, но среди производных фосфористой кислоты с двумя органическими заместителями в асимметрическом металлокатализе нашли применение лишь две небольшие группы соединений, синтез которых характеризуется невысокой селективностью, что приводит к образованию смесей продуктов, требующих сепарации с использованием хроматографии. Примеров использования в асимметрическом металлокатализе диалкилфосфитов со стереогенными атомами фосфора в настоящий момент не имеется, а известные методы получения таких соединений не являются диастереоселективными и приводят к образованию сразу двух возможных P*-эпимеров. Проект направлен на создание новых асимметрических каталитических систем на базе P,N-хелатных и бис-хелатных палладиевых металлокомплексов с диалкилфосфитными лигандами, располагающими стереогенными атомами фосфора и, в некоторых случаях, азота. В том числе будет использован оригинальный подход, предусматривающий диастереоселективный автокаталитический гидролиз бициклоамидофосфитов (лигандов-предшественников) с образованием стереоиндивидуальных диалкилфосфитов непосредственно в составе комплексной частицы. В свою очередь, синтез самих бициклоамидофосфитов не предусматривает применения оснований и тригалогенидов фосфора. Синтетическая доступность и модульное строение заявленных в проекте лигандов делает их исключительно удобными объектами в процессе исследования феномена асимметрической индукции в реакциях, катализируемых комплексами переходных металлов. Актуальность выбора каталитических процессов определяется необходимостью всестороннего изучения асимметризующей способности новых лигандов и, соответственно, предусматривает использование как классических модельных реакций, так и процессов, характеризующихся сложностью в достижении высокой энантиоселективности. Итогом вовлечения новых палладиевых катализаторов в асимметрические превращения станет достижение в них не менее 90% ее при количественных величинах конверсии. Научная новизна проекта заключается в получении неизвестных ранее модульных P*,N-лигандов; новых путях диастереоселективного формирования P*-хиральных диалкилфосфитов; а также пионерском использовании диалкилфосфитов со стереогенными атомами фосфора (и в некоторых случаях азота) в асимметрическом палладиевом катализе.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Чучелкин И.В, Луканьков А.И., Гаврилов В.К., Фирсин И.Д., Рудь Е.С., Борисова Н.Е., Новиков А.С., Родионов А.Н., Гаврилов К.Н. (2S,5S)-5-(methylamino)-4,4-diphenyl-1,3,2 dioxaphosphorinane-2-oxide as a preligand in palladium catalyzed asymmetric allylic alkylation New Journal of Chemistry, New Journal of Chemistry, 2025, Accepted Manuscript (год публикации - 2025)
10.1039/D5NJ01122A

2. Чучелкин И.В., Луканьков А.И., Гаврилов В.К., Фирсин И.Д., Рудь Е.С., Федоров Д.А., Гаврилов К.Н. Первый P*,P-бидентатный лиганд с хиральным бициклическим амидофосфитным каркасом Известия Академии Наук. Серия Химическая (год публикации - 2025)

3. Чучелкин И.В., Луканьков А.И., Гаврилов В.К., Фирсин И.Д., Рудь Е.С., Федоров Д.А., Родионов А.Н., Гаврилов К.Н. Хелатные комплексы Pd(II), Rh(I) и Pt(II) с P*,P-бидентатным фосфино-бициклоамидофосфитом Известия Академии Наук. Серия химическая (год публикации - 2025)

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
На втором году выполнения проекта были получены новые металлокомплексы и органические производные, проведены квантово-химические расчёты и осуществлены асимметрические каталитические превращения в соответствии с заявленным планом работ. Кроме того, некоторые соединения (бициклоамидофосфиты и комплексы родия) были получены и изучены в дополнение к запланированным в проекте работам. Ниже суммированы полученные в конце периода с 1 июля 2024 г. по 30 июня 2025 г. результаты выполнения проекта. 1. Синтезированы дополнительные P*-монодентатные бициклические амидофосфиты, потребовавшиеся для более подробного изучения вклада хирального N-экзоциклического заместителя в стереодифференцирующую способность асимметрических индукторов, а также для определения влияния размера бициклического каркаса на донорно-акцепторные свойства и способность к гидролизу лигандов. 2. Получены промежуточные аллильные комплексы палладия с участием наработанных в ходе проекта P*,N- и P*,P-бидентатных бициклоамидофосфитов. 3. Синтезированы P*,N- и P,P-хелатные аллильные комплексы, в которых в качестве лигандов выступают продукты гидролиза данных P*,N- и P*,P-бициклоамидофосфитов – кислород замещённые фосфиноксиды (диалкилфосфиты). Была дана запланированная оценка двух потенциальных путей получения данных соединений: (а) прямого синтеза реакцией вышеупомянутых промежуточных аллильных комплексов с эквимольным количеством воды; (б) встречного синтеза путём гидролиза исходных бициклоамидофосфитов с образованием диалкилфосфитов и их дальнейшей реакцией с палладиевым прекурсором. Установлено, что целевые продукты образуются только по пути (а), в то время как путь (б) является неселективным и приводит к образованию смеси вторичных комплексов неустановленного строения. 4. Получены платиновые дихлоридные комплексы и два типа родиевых хлоркарбонильных комплексов P*-монодентатных бициклоамидофосфитов. При этом установлена склонность димерного хлоркарбонильного комплекса родия к быстрому окислительному присоединению воды с образованием гидридного комплекса. 5. На основе P*-монодентатных бициклоамидофосфитов получены селенидные и Me3Si-производные. 6. Установлена степень химической чистоты, а также состав и строение синтезированных соединений с применением мультиядерноя спектроскопиии ЯМР, масс-спектрометрии высокого разрешения, элементного анализа и РСА. 7. Проведена комплексная оценка донорно-акцепторных свойств бициклоамидофосфитов путём определения величины КССВ 1J(31P,77Se) их селенидных аддуктов, 1J(31P,195Pt) платиновых дихлоридных комплексов и νCO родиевых хлоркарбонильных комплексов, при дальнейшем сравнении полученных значений с литературными данными для известных фосфорсодержащих лигандов. Установлена выраженная π-акцепторная способность данных бициклических лигандов, превосходящая таковую как для известных моноциклических амидофосфитов, так и фосфитов. 8. С применением квантово-химических расчётов количественно оценены электронные параметры бициклических амидофосфитов, а также определена относительная стабильность конформеров их диалкилфосфитных и триметилсилильных производных. 9. Осуществлено каталитическое тестирование (с учётом оптимизации) лигандов и их комплексов в реакциях Pd-катализируемого асимметрического аллильного замещения (E)-1,3-дифенилаллилацетата (до 90% ee) и коричного ацетата (до 65% ee), а также первичное тестирование (без оптимизации) в Rh-катализируемом гидрировании диметилитаконата (до 98% ee). 10. Методом ВЭЖХ определены величины конверсии и энантиоселективности каталитических превращений. Дана интегральная оценка влияния особенностей строения и электронных параметров полученных в ходе реализации проекта хиральных индукторов на энантиоселективность. В частности показано, что присутствие хирального экзоциклического фрагмента при атоме азота в некоторых случаях положительно сказывается на уровень асимметрической индукции Pd-катализируемого аллилирования. 11. По результатам проекта опубликованы 3 статьи в российских и зарубежном изданиях, входящих в «Белый список» и международные базы данных (Scopus и Web of Science). Кроме того, в отчётном периоде членами научного коллектива сделаны пять докладов на профильных конференциях: XXXVI симпозиуме «Современная химическая физика», кластере конференций по элементоорганической и супрамолекулярной химии «Научные стратегии будущего» и на XXVIII Всероссийской конференции молодых учёных-химиков (с международным участием).

Публикации

Возможность практического использования результатов
Технологии, включающие асимметрические процессы Pd-катализируемого аллилирования и Rh-катализируемого гидрирования могут быть использованы при получении ключевых предшественников фармацевтических препаратов на предприятиях малотоннажной и контрактной фармацевтики (CDMO); в исследовательских производствах, занимающихся разработкой дженериков; на научно-производственных площадках. В частности, такие технологии могут найти применение при получении (R)-N-ацетил-дифторфенилаланина как прекурсора антидиабетического препарата LY2497282, а также при синтезе изоксазол-5(4H)-она (важного промежуточного продукта в медицинской химии) и (R)-баклофена (миорелаксанта).