Комплексы щелочных, щелочно- и редкоземельных металлов в разработке каталитических подходов к билдинг-блокам с фармакофорными группами. Исследование особенностей активации олефиновых субстратов соединениями металлов s- и f -блоков.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-73-10148

НазваниеКомплексы щелочных, щелочно- и редкоземельных металлов в разработке каталитических подходов к билдинг-блокам с фармакофорными группами. Исследование особенностей активации олефиновых субстратов соединениями металлов s- и f -блоков.

Руководитель Селихов Александр Николаевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлоорганической химии им. Г.А. Разуваева Российской академии наук , Нижегородская обл

Конкурс №85 - Конкурс 2023 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-102 - Синтез, строение и реакционная способность металло- и элементоорганических соединений

Ключевые слова щелочные металлы, редкоземельные металлы, кальций, щелочноземельные металлы, комплексы, синтез, гомогенный катализ, гидроаминирование, деароматизация, алкилирование.

Код ГРНТИ31.21.29

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на решение важной проблемы, имеющей как фундаментальную, так и прикладную значимость, а именно, на разработку новых эффективных каталитических подходов к азотсодержащим билдинг блокам и прекурсорам для получения широкого ряда биологически активных соединений, представляющих интерес для решения задач фармацевтической промышленности и современной медицины. В качестве катализаторов предлагается использование комплексов недорогих и нетоксичных щелочных, щелочно- и редкоземельных металлов. В настоящем проекте предполагается проведение исследований по трем направлениям. 1) разработка катализаторов межмолекулярного гидроаминирования виниларенов, диенов и 1,2-дигидрохинолинов с целью получения β-фенилэтиламинов, аллиламинов и R2N-тетрагидрохинолинов. Эти билдинг-блоки - ключевые структурные части (либо предшественники) ряда фармацевтических препаратов - венлафаксина, верапамила, афатиниба и др. Решение поставленной задачи будет основываться на развитии новых методов активации как кратных связей С-С, так и аминогруппы комплексами металлов s- и f-блоков. В качестве объектов исследования будут выступать нейтральные комплексы [(p-tBuC6H4)2CH]2M(TMEDA) (M = Yb, Sm, Ca), ate комплексы [(p-tBuC6H4)2CH]3MK(Base)n (M = Yb, Sr, Ca, n = 0; Ba, base = Et2O, n =2). Впервые для реализации межмолекулярного гидроаминирования будут использоваться каталитические системы, состоящие из двух металлоорганических блоков: нуклеофильного блока, ответственного за активацию аминогруппы (бензильные и бензгидрильные комплексы K, Ca, Sr, Ba) и электрофильный блок, ответственный за активацию кратных связей (Ar3COK, Ar3SiOK). Основное преимущество данных катализаторов и систем - возможность осуществления гидроаминирования, в том числе интернальных кратных связей, с исключительно высокими скоростями и отличной региоселективностью. Будет решаться задача гидроаминирования с участием простейшего NH3. Для доказательства возможных синергетических эффектов двух металлических центров будет использоваться экспериментальный (изучение стехиометрических реакций комплексообразования субстратов с катализаторами) и теоретический (DFT-расчеты) подход. 2) Разработка на основе алкильных, амидных и гидридных комплексов редко- и щелочноземельных металлов катализаторов регио- и хемоселективной реакции деароматизации N-содержащих гетероциклов (пиридины и хинолины). Блоки в виде 1,2- и 1,4-дигидропиридинов являются исходными в синтезе биологически активных соединений (s-анатабин, (+)-седамин, (+)-элеоканин-А), антибактериальных и противовирусных (оксимнихин, вирантмицин) препаратов. Будут синтезированы следующие классы соединений: амидные комплексы Ca, Sr, Ba, Yb(II), Sm(II), Eu(II) и гидридные комплексы Ca и Yb(II), стабилизированные объемными моноанионными карбазольными и антраценолятными лигандами, бис(диметиламинобензильные) и дигидридные комплексы La(III), Ce(III), Nd(III), Pr(III), стабилизированные карбазольными лигандами tBu2CarbR2 (R = tBu, Ph). 3) Разработка каталитических систем на основе ate комплексов для регио- и стереоселективной миграции двойной связи из терминального в интернальное положение аллилбензолов, неактивированных α-олефинов. Необходимость внедрения новых каталитических подходов объясняется высокоактуальной задачей целенаправленного получения отдельно E и Z изомеров, являющихся структурными звеньями ряда природных соединений (изосафрол, асарон, карпацин - Е-изомеры), противоопухолевых препаратов (темаротен, розувастатин - Е-изомеры). Впервые для каталитической миграции двойной связи будут использоваться, в комбинации с различными аминами, гетеробиметаллические (ate) комплексы щелочноземельных металлов и Ln(III), различающиеся природой алкильных групп, их стерическими свойствами, а также природой противоиона (щелочные металлы – Li, Na, K). Будет исследоваться влияние факторов, определяющих стереселективность превращения (природа металла, амина, природа алкильных групп).

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Селихов А.Н., Нелюбина Ю.В., Трифонов А.А. Комплексы Ca(II) с трис-((2-диметиламинометил)-фенил)метоксидным лигандом Известия Академии Наук серия Химическая (год публикации - 2024)

2. Селихов А.Н., Богачев М.А., Нелюбина Ю.В., Жигулин Г.Ю., Кетков С.Ю., Трифонов А.А. Reversible Hydrosilanes Addition to Pyridines Enabled by Low-coordinate Ca(II) and Yb(II) Hydrides Inorganic Chemistry Frontiers, Inorg. Chem. Front., 2024, 11, 4336-4346 (год публикации - 2024)
10.1039/d4qi01028k

3. Селихов А.Н., Трифонов А.А. Гетеробиметаллические комплексы кальция и иттербия Ca/K, Yb/K в межмолекулярном гидроаминировании двойных связей Сборник тезисов конференции "Развитие металлоорганической и координационной химии в XXI веке", тезисы конференции “Развитие металлоорганической и координационной химии в XXI веке” 22-23 ноября, Нижний Новгород. с О51 (год публикации - 2023)

4. Богачев М.А., Селихов А.Н., Трифонов А.А. Гидридные комплексы Yb(II), Ca(II), стабилизированные объемным карбазольным лигандом: синтез и исследование каталитической активности в деароматизации гетероциклов Сборник тезисов конференции "Развитие металлоорганической и координационной химии в XXI веке", тезисы конференции “Развитие металлоорганической и координационной химии в XXI веке” 22-23 ноября, Нижний Новгород. с О10 (год публикации - 2023)

5. Кошелев И.В., Селихов А.Н., Трифонов А.А. ГЕТЕРОБИМЕТАЛЛИЧЕСКИЕ БЕНЗГИДРИЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ЩЕЛОЧНЫХ И ЩЕЛОЧНОЗЕМЕЛЬНЫХ МЕТАЛЛОВ В КАТАЛИТИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ ГИДРОАМИНИРОВАНИЯ И МИГРАЦИИ ДВОЙНОЙ СВЯЗИ Сборник тезисов конференции "Развитие металлоорганической и координационной химии в XXI веке", тезисы конференции “Развитие металлоорганической и координационной химии в XXI веке” 22-23 ноября, Нижний Новгород. с О31 (год публикации - 2023)

6. Богачев М.А., Селихов А.Н., Трифонов А.А. АЛКИЛЬНЫЕ И ГИДРИДНЫЕ КОМПЛЕКСЫ YB(II), SM(II), CA(II), СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ОБЪЕМНЫМ КАРБАЗОЛЬНЫМ ЛИГАНДОМ, КАТАЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ В ГИДРОСИЛИЛИРОВАНИИ ПИРИДИНОВ И ХИНОЛИНОВ XXVIII Нижегородская сессия молодых ученых. – М.: Издательство «Перо», XXVIII Нижегородская сессия молодых ученых. – М.: Издательство «Перо», 2023. – с. 118-120 (год публикации - 2023)

7. Кошелев И.В., Селихов А.Н., Трифонов А.А. ГЕТЕРОБИМЕТАЛЛИЧЕСКИЕ КОМПЛЕКСЫ ЩЕЛОЧНЫХ И ЩЕЛОЧНОЗЕМЕЛЬНЫХ МЕТАЛЛОВ В КАТАЛИТИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ ГИДРОАМИНИРОВАНИЯ И ИЗОМЕРИЗАЦИИ ОЛЕФИНОВ XXVIII Нижегородская сессия молодых ученых. – М.: Издательство «Перо», XXVIII Нижегородская сессия молодых ученых. – М.: Издательство «Перо», 2023. – с. 127-128 (год публикации - 2023)

8. Богачев М.А., Селихов А.Н., Трифонов А.А. Гидридные комплексы Yb(II), Ca(II), стабилизированные объемным карбазольным лигандом, каталитическая активность в гидросилилировании пиридинов и хинолинов Тезисы всероссийской конференции “VIII Российский день редких земель”, ННГУ – ИМХ РАН. Н. Новгород, Всероссийская конференция “VIII Российский день редких земель”, 13–16 февраля 2024, ННГУ – ИМХ РАН. с О85 (год публикации - 2024)

9. Богачев М.А., Селихов А.Н., Трифонов А.А. Гидридные комплексы Yb(II), Ca(II), стабилизированные объемным карбазольным лигандом, каталитическая активность в гидросилилировании пиридинов и хинолинов Нижний Новгород: Изд-во ННГУ им. Н.И. Лобачевского, 2024., XXVII ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ-ХИМИКОВ (С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ), Нижний Новгород, 16-18 апреля 2024 г. С 33 (год публикации - 2024)

10. Кошелев И.В., Селихов А.Н., Трифонов А.А. Гетеробиметаллические комплексы щелочных и щелочноземельных металлов в каталитических реакциях гидроаминирования и миграции двойной связи Нижний Новгород: Изд-во ННГУ им. Н.И. Лобачевского, 2024., XXVII ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ-ХИМИКОВ (С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ), Нижний Новгород, 16-18 апреля 2024 г. С 135 (год публикации - 2024)

11. Селихов А.Н., Богачев М.А., Трифонов А.А. LOW-COORDINATION F- AND S-BLOCK METAL COMPLEXES WITH A SUPERBULKY CARBAZOLE LIGAND IN CATALYTIC DEAROMATIZATION OF N-HETEROCYCLES The international conference «Chemistry of Organoelement Compounds and Polymers – 2024» Москва, 2024 г. (год публикации - 2024)

12. Селихов А.Н., Трифонов А.А. ROK+-ηn-arene coordination as substrate preorganization and activation for superbasic metalation and intermolecular hydroamination 3rd International Symposium “Noncovalent Interactions in Synthesis, Catalysis, and Crystal Engineering” г. Новосибирск 19-25 августа 2024 г. (год публикации - 2024)

13. Селихов А.Н., Нелюбина Ю.В., Айзин Р.Р., Трифонов А.А. Low coordinate potassium alkoxide - an efficient trap for arenes: the role of ηn non-covalent bonding in substrate activation for C-H bond metalation Royal Society of Chemistry, Dalton Transactions, Dalton Trans., 2025, V. 54, P. 4503–4517 (год публикации - 2025)
10.1039/D4DT03326D

14. Селихов А.Н., Нелюбина Ю.В., Трифонов А.А. Комплексы кальция с объемным трис-(2-N-пиперидинометил)-фенил) метоксидным лигандом. Синтез и каталитическая активность в деароматизации N-гетероциклов Springer Nature, Russian Journal of Coordination Chemistry (год публикации - 2025)

15. Богачев М.А., Селихов А.Н., Черкасов А.В., Айзин Р.Р., Букалов С.С., Трифонов А.А. Intermolecular Lithium 2-Alkene and κ2-Alkane Complexes: Synthesis, Bonding and Facile Interconversion ACS Publications. Journal of The American Chemical Society (год публикации - 2025)

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
С использованием карбазольного лиганда tBu4Carb = 1,3,6,8-tetrakis-tert-butyl-carbazolyl были синтезированы и полностью охарактеризованы бис-диметиламинобензильные комплексы La(III), Ce(III), Pr(III) и Nd(III) в виде безсольватных производных. На основе карбазольного лиганда tBu4Carb были синтезированы бессольватные дииодидные комплексы {[tBu4Carb]LnI2}3 (Ln = La, Pr, Nd), представляющие собой в кристаллическом состоянии трехъядерные кластеры с мостиковыми атомами I-. Были синтезированы бис-диметиламинобензильные комплексы La, Ce, Pr, Nd с 1,8-дифенил-3,6-дитретбутилкарбазольным лигандом [tBu2CarbPh2]Ln(o-NMe2C6H4CH2)2. Было установлено, что бис-диметиламинобензильные комплексы подвергаются гидрогенолизу с образованием дигидридных производных{[tBu4Carb]LnН2}n {[tBu2CarbPh2]LnH2}n (Ln = La, Ce, Pr, Nd). Было установлено, что бис-диметиламинобензильные комплексы La, Ce, Pr, Nd [tBu4Carb]Ln(o-NMe2C6H4CH2)2 способны эффективно катализировать деароматизацию/гидросилилирование хинолинов в мягких условиях (23оС, бензол) и небольших загрузках катализатора (2 моль%). Деароматизация протекает со 100% региоселективностью образования 1,2-дигидропроизводного, хемоселективность реакции зависит от стерических свойств гетероциклического субстрата. Комплекс лантана [tBu4Carb]La(o-NMe2C6H4CH2)2, обладающего наибольшим значением ионного радиуса, выявил рекордный показатель по скорости гидросилилирования хинолиновых субстратов (99%, 1 час, 23 oC) среди всех опубликованных комплексов металлов на сегодняшний день. Реакции PhSiH3 с изохинолином приводят к образованию продукта двойного присоединения, тогда как хинолины дают исключительно продукты однократного присоединения, данные результаты были установлены на 15 различных примерах. Было установлено, что скорость деароматизации хинолина зависит от строения и природы заместителей в структуре силановых субстратов. На основе алкоксидного лиганда (2-C5H10NCH2-o-C6H4)3COH был синтезирован алкокси-амидный комплекс кальция [(2-C5H10NCH2-o-C6H4)3CO]Ca(N(SiMe3)2) не содержащий оснований Льюиса. Комплекс продемонстрировал умеренную активность в гидросилилировании хинолина, однако реакции высоко хемо- и региоселективны. Было обнаружено, что амидный комплекс взаимодействуюя с PhSiH3 подвергается симметризации с образованием бис-алкоксидного комплекса кальция [κ2-O,N-(2-C5H10NCH2-o-C6H4)3CO]2Ca. На основе суперобъемного карбазола tBu2Carb(2,4,6-iPr3C6H2)2H было синтезировано литиевое производное, обладающее исключительными электроноэкцепторными свойствами. Были синтезированы аддукты карбазолида лития с алкиллитиевыми n-BuLi, Me3SiCH2Li и tBuLi фрагментами, которые μ2-хелатированы двумя электрофильными литиевыми центрами. Комплекс [tBu2Carb(2,4,6-iPr3C6H2)2]Li(n-BuLi) является первым структурно охарактеризованным комплексом, содержащим мономерный бутиллитиевый фрагмент. Впервые синтезированы и полностью охарактеризованы олефиновые комплексы однокоординационного лития, методом РСА, а также с использованием DFT-расчетов установлены энергии связывания Li с олефиновым фрагментом, лежащие в пределах 3,1–4,5 ккал/моль. Впервые показана возможность образования комплекса лития с циклогексаном – первого примера алканового комплекса лития. Полученные беспрецедентные результаты позволяют внести еще больше понимания в природу связывания s-блок металл-олефин в ходе каталитических превращений с участием комплексов данных металлов, а также разрешить вопрос активации ненасыщенных субстратов. Для синтезированных на первом этапе выполнения проекта алкоксидных комплексов калия с объемным карбинолятным лигандом [(2-C5H10NCH2-o-C6H4)3CO-K(Arene)]2 были проведены DFT-исследования строения, подтверждающие электрофильную активацию ароматического субстрата внутри координационной сферы калия, делающее арен более восприимчивым к нуклеофильной атаке [Dalton Trans., 2025, 54, 4503–4517]. Были синтезированы гетеробиметаллические бензгидрильные ate-комплексы [(p-tBuC6H4)2CH]4Ln-{Li(TMEDA)2} (Ln = Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd) в виде сольват-разделенной ионной пары, где анионная часть представлена четырехкоординированным редкоземельным металлом, а катионная – ионом лития, координированным двумя молекулами TMEDA. Комплексы продемонстрировали высокую активность в качестве катализаторов стереоселективной изомеризации аллилбензола, который с 98% стереоселективностью подвергается изомеризации в E-пропенилбензол за время 5 минут. С использованием гетеробиметаллического комплекса Ca/Na [(p-tBuC6H4)2CH]3CaNa, полученного на первом этапе была проведена изомеризация 27 различных аллилбензолов, содержащих функциональные группы в ароматическом ядре. В присутствии разработанной каталитической системы, состоящей из 2 мольных % комплекса [(p-tBuC6H4)2CH]3CaNa, растворенного в ТГФ с добавкой 10 мольных % пирролидина в качестве источника Н+ аллилбензолы содержащие алкильные, RO- и R2N-заместители в ядре и боковой цепи легко подвергаются изомеризации с высоким уровнем стереоконтроля. Были также получены изомеризованные пропенилбензолы с атомами галогенов в ядре и боковой цепи, Me3Si- и Ph2P функционализированные пропенилбензолы а также пропенилбензолы с защищенными OH-, CH=O и COOH. Согласно экспериментальным данным, а также DFT-исследованиям был смоделирован предполагаемый каталитический цикл превращения. Методами органического синтеза были получены библиотеки олефиновых и диеновых субстратов, а также 27 новых аллилбензолов и 4 гомоаллилбензола. Под катализом разработанной биметаллической системы Ar3COK-BnK были получены продукты межмолекулярного гидроаминирования различных 1,1- и 1,2-дизамещенных этиленов пирролидином, пиперидином, диметиламином, диэтиламином, дигексиламином, морфолином, тиоморфолином и тетрагидроизохинолином. Реакции строго региоселективны – происходит образование продуктов анти-Марковниковского присоединения. Стоит отметить, что транс-стильбены легко подвергаются гидроаминированию, при этом региоселективность процесса можно контролировать проводя реакции при отрицательных температурах – 30oC. Впервые были получены продукты каскадного гидроаминирования/гидроаминоалкилирования стиролов с функциональными группами в пара-положениях ядра (Me, tBu, OMe, Cl) простейшим аммиаком. Были подобраны оптимальные условия катализа – восьмикратный избыток олефина, 2 мольных % каталитической системы Ar3COK-BnK, - 35 oC. Был синтезирован объемный силанол (2-C5H10NCH2-o-C6H4)3SiOH а также его калиевое производное, которое кристаллизуется в виде димера [(2-C5H10NCH2-o-C6H4)3SiOK]2.

Публикации