Исследование роли фиброза сердечной ткани в возникновении фибрилляции предсердий для моделирования абляционной терапии

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-74-01028

НазваниеИсследование роли фиброза сердечной ткани в возникновении фибрилляции предсердий для моделирования абляционной терапии

Руководитель Цвелая Валерия Александровна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)" , г Москва

Конкурс №84 - Конкурс 2023 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-204 - Биофизика

Ключевые слова Фибрилляция предсердий, компьютерное моделирование, фиброз, реентри, потенциал действия, аритмия, кардиомиоциты, устойчивый ротор, аритмогенный субстрат, сердечно-сосудистые заболевания, абляция

Код ГРНТИ76.03.29

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной глобальной смертности среди взрослого трудоспособного населения мира. Одной из самых распространенных сердечно-сосудистых болезней является фибрилляция предсердий (ФП), которая встречается более чем у 1% общего населения мира. Зачастую впервые у пациента диагностируют ФП уже после перенесенного инсульта, который встречается при ФП в 25% случаев. Несмотря на высокую заболеваемость населения ФП, вопрос о её патогенезе остаётся дискуссионным, что отражается в относительной эффективности лечения данного заболевания от 50 до 80% в годичный период [Morillo CA, 2017; Hindricks G, 2020]. Изоляция легочной вены с помощью катетерной абляции может эффективно лечить некоторые формы ФП, но частота рецидивов остается неприемлемо высокой (40-60%) у пациентов с персистирующей ФП ( ПсФП). Возможным объяснением относительной неэффективности абляции у этих пациентов является тот факт, что ПсФП часто связана с фиброзом предсердий, создавая субстрат, для которого аритмогенная предрасположенность выходит за пределы абляционной области. Одной из ведущих гипотез о возникновении и поддержании ФП является представление о том, что в лёгочных венах или в стенке предсердия, которые подверглись частичному фиброзному ремоделированию, возникает возбуждение по типу микрореентри. В разных источниках этот механизм также встречается под названием роторная или драйверная активность [Hansen BJ, 2018; Boyle PM, 2018]. В исследованиях на клеточных культурах и компьютерных моделях были изучены условия возникновения микрореентри. Считается, что основным условием для возникновения и поддержания реентри активности является наличие в ткани непроводящих участков - до 70% фиброзной ткани [Kudryashova N, 2019; Alonso S, 2016]. На практике количество фиброзной ткани для начала ФП гораздо меньше. Несмотря на данные компьютерных моделей и моделей на сердечных тканях животных, данные об условиях возникновения микрореентри в человеческих тканях ограничены. Не определена взаимосвязь между степенью фиброза и формой фибрилляции предсердий. Данное исследование направлено на исследование роли фиброза и его влиянии на возникновение ФП с помощью разработки прогностической модели предсердий пациента. Модель в последствии может служить для поддержки принятия решений о лечении ФП, его раннем диагностировании и подборе протокола хирургической абляции. В задачи работы входит: -Моделирование и воспроизведение морфологии клеток (фибробластов, миофибробластов и кардиомиоцитов) с помощью гистологических данных и клеточной модели Поттса. -Моделирование виртуального клеточного слоя (2D или 3D) с заданной интенсивностью фиброза (на основе данных КТ и МРТ пациентов с персистирующей формой ФП) для поиска очага возникновения реентри. -Моделирование нейронной сети в виде компьютерной модели, соединяющей данные пациента и особенности проведения волны возбуждения в предсердиях человека. -Оптимизация и разработка новых протоколов абляции по результатам моделирования -Прогнозирование вероятности рецидива ФП в зависимости от подобранных моделированием протоколов абляции Стоит отметить, что данный проект не только направлен на импортозамещение иностранного программного обеспечения (CARTO, OPTIMA и др.), но и на их усовершенствование, так как модель будет моделировать фиброз на клеточном уровне. Моделирование клеточно-дискретной структуры ткани позволит предсказывать и устранять рецидивы ФП и разработать новые протоколы абляции при хирургическом лечении.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Романова C.А., Бережной А.К., Руппель Л.Е., Аитова А.А., Бакуменко С.С., Семидетнов И.С., Наумов В.Д., Слотвийкий М.М., Цвелая В.А., Агладзе К.И. Discrete Anisotropy Model of Heterogeneous Cardiac Tissue Predicting the Occurrence of Symmetry Breaking of Reentrant Activity JETP Letters, Jetp Lett. vol. 119, issue 9 (2024). (год публикации - 2024)
10.1134/S0021364024600782

2. Синицына А. П., Демин А. Г., Слотвицкий М. М., Попов М. А., Сыровнев В. А., Кириллова В. С., Цвелая В. А., Бакуменко С. С., Агладзе К. И. Patient-Centered Computer Model Comparing Excitation Conduction in Normal and Long-Term Persistence of Atrial Fibrillation Biochemistry (Moscow), Supplement Series A: Membrane and Cell Biology, Vol. 19, No. 2, pp. 219–226. (год публикации - 2025)
10.1134/S1990747825700175

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В течение второго года реализации проекта был полностью выполнен запланированный объем работ, достигнута основная цель – разработана первичная предсказательная компьютерная модель предсердия пациента, учитывающая симуляцию фибротических повреждений и проведение возбуждения на основе морфологических и электрофизиологических особенностей ткани. Для создания достоверной электрофизиологической модели были собраны данные биопсийного материала предсердий пациентов из двух медицинских учреждений: • ГБУЗ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского • ГКБ №23 им. И. В. Давыдовского Образцы исследовались с помощью пэтч-кламп технологии, в результате чего была дополнена база электрофизиологических данных пациентов. Помимо этого, образцы биопсийного материала ушков предсердий исследовались с помощью оптического картирования срезов получаемой предсердной ткани. Оптическое картирование срезов ткани – уникальная для России методика, позволяющая регистрировать проведение возбуждения, оптический потенциал действия и кальциевую динамику. Во время второго года работы над проектом была разработана программа для автоматического построения карт скоростей проведения, что в перспективе может быть использовано в скрининге кардиотоксичности лекарств. Для учета влияния диффузного фиброза на аритмогенез проведены исследования зон фиброза с точки зрения не только электрофизиологии, но и клеточной морфологии. Для уточнения влияния морфологии и порога перколяции на предсказание возникновения реентри и аритмий было решено ввести морфологическое моделирование зон фиброза с помощью модели Поттса. Для уточнения диапазонов параметров был проведен иммуногистохимический анализ срезов (конфокальная микроскопия) с упором на фибробласты в 2025 году. Параметризация фибробластов происходила и с помощью клеток, полученных культивированием предсердных фибробластов из биоптатов. В результате была получена количественная оценка морфологических параметров (площадь клеток, вытянутость, распределение щелевых контактов) и выстроены их зависимости от анизотропии. Ключевые выводы из полученного компьютерного моделирования морфологии виртуальных слоев предсердной ткани и их электрофизиологии в зонах фиброза: • Модель Поттса, даже только учет порога перколяции с точки зрения морфологии, повышает точность предсказания аритмий. • Упрощение модели (без полного 3D моделирования) возможно благодаря похожего поведения возбудимых систем вблизи порога перколяции, что было показано нами путем сравнения полученных данных компьютерного моделирования с экспериментом. С учетом полученных результатов в 2025 прошла разработка первичной компьютерной модели предсердия пациента по принципу Digital Twin c фундаментальным подтверждением важности учета межклеточных взаимосвязей и порога перколяции, а не только электрофизиологии одиночных клеток: • 2D-моделирование – воспроизведено проведение возбуждения в фиброзной ткани с учетом анизотропии. • 3D-моделирование – созданы цифровые двойники предсердий пациентов на основе МРТ/КТ и данных электроанатомического картирования (CARTO). • Проведена валидация на клинических случаях (n=5): 1) Предсказание эффективности антиаритмиков (1 случай коррекции терапии). 2) Моделирование до/после абляции (совпадение с клиническими данными). В 2025 году достигнутые научные результаты: 1. Создана первая 3D-модель предсердия пациента с учетом: • Индивидуальной электрофизиологии. • Морфологии фиброза (модель Поттса). • Данных МРТ/КТ и интраоперационного картирования. 2. Доказана ключевая роль диффузного фиброза в развитии персистирующей фибрилляции предсердий. 3. Разработаны и поставлены новые методики: • Оптическое картирование срезов человеческой ткани. • Алгоритмы автоматической сегментации фиброза по МРТ с гадолинием. • Байесовская оптимизация параметров модели Поттса. Согласно плану работ была сделана публикация в журнал Biochemistry (Moscow), Supplement Series A: Membrane and Cell Biology (Scopus/Q3). Проект был выполнен в полном объеме, достигнуты все поставленные цели. Полученные результаты открывают перспективы для персонализированного прогнозирования аритмий и оптимизации хирургических вмешательств. Мы планируем продолжить данный проект и разработать полноценное программное обеспечение на основе нашей полученной компьютерной модели.

Публикации

Возможность практического использования результатов
Выполнение данного гранта РНФ представило возможность разработки на базе фундаментальных основ о диффузном фиброзе разработку новой системы поддержки принятия врачебных решений при операции абляции. Именно этой разработкой и интеграцией нашей компьютерной модели в навигационную систему абляции у кардиологов мы планируем заниматься в ближайшие 3 года. К 2028 году мы планируем выпустить 2 продукта: систему поддержки принятия врачебных решений при операции абляции и ретроспективную программу для обучения врачей. Конечно, модели предстоит еще долгая валидация в клинике. На данный момент, начиная с августа 2025 года мы планируем начать полноценное клиническое исследование и доработку модели совместно с ГКБ №23 им. И. В. Давыдовского. В перспективе разработки мы рассмотрим и замену основной программы навигации врачей с улучшением существующих абляционных катетеров, так как наша программа все равно должна быть способна считывать данные с прижизненного картирования. Интеграция или замена - это решение времени, но несомненно полученная в данном гранте технология применима для сохранения и повышения качества жизни пациентов, страдающих мерцательными аритмиями.