Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В настоящем исследовании мы оценили обмен железа пациентов с ЛГ в связи с маркерами, участвующими в патогенезе ЛГ, такими как провоспалительные цитокины, эндотелин-1 (ЕТ-1) и гипоксией-индуциремый фактор (HIF), а также уточнили механизмы развития ДЖ при ХТЭЛГ и ЛАГ и связь ДЖ с функциональными и лабораторными показателями тяжести течения ЛГ. Для решения этих задач была набрана база из 120 пациентов: 20 пациентов с ЛАГ и 100 пациентов с ХТЭЛГ с верифицированным диагнозом согласно действующим рекомендациям (среднее давление в легочной артерии > 20 мм рт.ст., давление заклинивания легочной артерии ≤ 15 мм рт.ст. и легочное сосудистое сопротивление > 2 ед.Вуда). Всем пациентам было проведено общеклиническое обследование, а также ряд лабораторных исследований: общего анализа крови (ОАК), С-реактивного белка (СРБ), NT-proBNP, железа сыворотки (СЖ), сывороточного ферритина (СФ), растворимых трансферриновых рецепторов (sTfR), насыщения трансферрина железом (НТЖ) и sTfR/log ferritin (sTfRF). Для изучения роли обмена железа в патофизиологии редких вариантов прекапиллярной ЛГ определяли: ИЛ-6 и 8 (интерлейкин-6, 8), МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантный белок-1), ET-1 (эндотелин 1), HIF (гипоксией-индуцируемый фактор), гепсидин, L и H-субъединицы ферритина. Полученные результаты показали, что распространенность и степень выраженности ДЖ выше в группе ЛАГ, но значительно варьирует в обеих группах в зависимости от применяемых критериев: так, в группе ЛАГ она колебалась от от 57% до 95%, а в группе ХТЭЛГ от 33% до 70%. Такие различия указывают, с одной стороны, на значительно более выраженный ДЖ у пациентов с ЛАГ, с другой – на возможное влияние хронического воспаления на уровень СФ у пациентов с ХТЭЛГ, которое является важнейшим звеном патогенеза ХТЭЛГ: в условиях воспаления СФ ведет себя как белок острой фазы; помимо этого, повышение уровня гепсидина при воспалении приводит к секвестрации железа в макрофагах, снижая доступность железа для эритропоэза. Для подтверждения данной гипотезы была проведена оценка уровня маркеров воспаления, которая продемонстрировала значимо более высокий уровень СРБ (р=0,001) и ИЛ-8 (р = 0,031) в группе ХТЭЛГ, а также уровня МСР-1 в группах ЛАГ и ХТЭЛГ (р < 0,01) в сравнении с контролем (но не между собой). При этом уровень ИЛ-6 как между группами пациентов, так и в сравнении с контролем, не отличался (р > 0,05). Также в группе ХТЭЛГ были выявлены корреляционные связи уровня СРБ и MCP-1 с гемодинамическими, лабораторными и функциональными показателями тяжести течения ЛГ (СВ, СИ, ЦВД, ТШХ). Полученные результаты в целом совпадают со многими другими исследованиями. Известно, что асептическое воспаление играет важную роль в патогенезе ХТЭЛГ, однако хроническое воспаление также наблюдается при ЛАГ. Была изучена роль гепсидина в развитии ДЖ при ЛАГ и ХТЭЛГ. Уровень гепсидина был выше в группе ХТЭЛГ (р = 0,035), что может указывать на более значимое влияние воспаления на обмен железа у пациентов с ХТЭЛГ по сравнению с ЛАГ, приводя к перераспределительному (функциональному) ДЖ и повышению уровня СФ. Причем в группе ХТЭЛГ гепсидин был связан с маркером тяжести сердечной недостаточности – сильная прямая связь с NT-proBNP (0,77, р = 0,001). Помимо этого показано, что при ЛГ системное или локальное воспаление индуцирует экспрессию гепсидина, нарушая гомеостаз железа в гладкомышечных клетках легочных артерий, что ведет к увеличению эндогенного вазоконстриктора ЕТ-1. В настоящем исследовании уровень ЕТ-1 был значимо выше у пациентов с ЛАГ в сравнении с ХТЭЛГ (р < 0,001) и контролем (р = 0,011). При этом различий в уровне ЕТ-1 у пациентов с ХТЭЛГ и контролем выявлено не было (р > 0,05). Также не было выявлено значимых корреляций между ЕТ-1 и гемодинамическими, лабораторными и функциональными показателями тяжести ЛГ. Однако была выявлена положительная умеренная связь между уровнями ЕТ-1 и HIF-1 (0,559, p = 0,01). Выявленная корреляция может объяснять взаимосвязь обмена железа с патофизиологией ЛАГ на уровне гладкомышечных клеток легочной артерии. Исследование СФ является наиболее специфичным, эффективным и доступным тестом для оценки запасов железа и диагностики железодефицитных состояний. Однако в ситуациях острого или хронического воспаления информативность СФ снижается. В литературе существует предположение, что СФ содержит преимущественно L-субъединицы, участвующие в хранении железа (в тканях-депо), а на фоне воспаления повышается экспрессия H-субъединиц, приводя к повышению СФ. Полученные нами результаты позволили подтвердить преобладание L-субъединиц ферритина в крови у пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ, при этом повышение СФ на фоне воспаления реализуется за счет обеих субъединиц, что ограничивает их использование в дифференциальной диагностике абсолютного и функционального ДЖ у пациентов с прекапиллярной легочной гипертензией. Полученные результаты исследования обмена железа указывают на разные патогенетические варианты ДЖ у пациентов ЛАГ и ХТЭЛГ: в группе ЛАГ значительно более распространен абсолютный ДЖ, что требует постоянного мониторинга запасов железа у этой группы пациентов. В группе ХТЭЛГ, вероятно, более значимый вклад вносит воспаление, что приводит в большинстве случаев к развитию функционального ДЖ и требует использования диагностических критериев, рекомендованных для пациентов с хроническими заболеваниями при принятии решения о назначении терапии препаратами железа. Таким образом, алгоритм лабораторного выявления ДЖ у пациентов с ЛГ может включать следующие этапы: 1) Скрининг на основании расширенного ОАК с дополнительными эритроцитарными и ретикулоцитарными параметрами (на анализаторах 3 класса): • вне зависимости от наличия анемии % Hypo-He с пороговым значением > 0,6 % может указывать на ДЖ (PPV 100%, NPV 57,9%); • RET-He с пороговым значением ≤ 34,5 – может исключать ДЖ с вероятностью 82% (PPV 90,9%, NPV 81,8%). 2) Вне зависимости от достижения критериев анемии пациентам с ЛАГ и ХТЭЛГ должно выполняться исследование маркеров обмена железа с целью выявления/исключения ДЖ: • СФ ниже 30 мкг/л является однозначным критерием абсолютного ДЖ в обеих группах. • С учетом меньшей зависимости от воспаления, показатель НТЖ с пороговым значением < 20% представляется наиболее клинически ценным маркером для диагностики ДЖ в обеих группах. • При этом в группе пациентов с ХТЭЛГ, с учетом более выраженного субклинического системного воспаления, уточняющим критерием ДЖ может быть расчет индекса sTfRF (sTFR/log ferr > 2). • Отсутствие повышения СРБ выше верхнего референтного предела не исключает наличие хронического воспаления у пациентов с ЛГ.