Таргетный биологический камуфляж для создания инновационных лекарственных препаратов

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-75-10025

НазваниеТаргетный биологический камуфляж для создания инновационных лекарственных препаратов

Руководитель Костюшев Дмитрий Сергеевич, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) , г Москва

Конкурс №85 - Конкурс 2023 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова биологический камуфляж, наночастицы, молекулярная медицина, аденоассоциированные векторы, побочные реакции, биосовместимость, целевая доставка, таргетная доставка, генотерапия, генная терапия

Код ГРНТИ34.17.27

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Низкая биосовместимость является ключевой проблемой при разработке и клиническом использовании множества инновационных лекарственных препаратов. Проблемы биосовместимости связаны с низкой эффективностью перспективных препаратов in vivo за счет их быстрой элиминации иммунной системой, изменения биораспределения и нарушения целевой доставки. Высокая иммуногенность, токсические и карциногенные эффекты приводят к развитию тяжелых побочных реакций (гепатотоксичности, кардиомиопатиям, невропатиям, ангиопатиями, нефропатиям и развитию опухолей), вплоть до гибели пациентов. Проблема биосовместимости наиболее актуальна для трех групп лекарственных препаратов: (1) препаратов заместительной генотерапии на основе вирусных векторов; (2) препаратов онколитических вирусов и (3) перспективных препаратов на основе неорганических наночастиц. Для каждой из указанных групп известно как минимум о 2-3 клинически одобренных препаратах и >10 перспективных препаратах на различных этапах клинических исследований. Существенным препятствием для использования препаратов на основе вирусных векторов и онколитиков является иммунный ответ, приводящий к быстрой элиминации вирусных частиц; опсонизация белков на поверхности с формированием белковой короны, фагоцитоз частиц клетками моноцитарно-макрофагальной системы и пр. Аналогично, неорганические наночастицы являются чужеродными, быстро связываются специфическими и неспецифическими механизмами, и выводятся из организма. Перечисленные эффекты являются типичным ответом организма на введение чужеродного материала. Следствием этого ответа является существенное снижение эффективности действия препаратов и возникновение побочных реакций, включая тяжелые побочные реакции и случаи гибели пациентов в рамках клинических испытаний. Одними из способов преодоления действия иммунной системы является рациональная инженерия поверхности вирусных векторов, онколитиков, декорирование наночастиц биосовместимыми полимерами. Эти подходы могут несколько увеличивать биосовместимость, однако не устраняют проблему полностью. В данном Проекте предложены методы и подходы для радикального преодоления проблемы биосовместимости по крайней мере трех перечисленных групп препаратов за счет создания единой, программируемой системы таргетного биокамуфлирования (создания биокамуфляжа с экспонированными пептидами для целевой доставки). В рамках Проекта планируется создание биологического камуфляжа на основе биосовместимых, не иммуногенных мембран мезенхимных стромальных клеток человека с функционализованной поверхностью для целевой доставки в несколько органов и видов опухолей. Биокамуфлирование будет проводиться по разработанной нами технологии с использованием ряда подходов, включающих этап экструзии. Функционализация будет проводиться с помощью двух единых технологий программирования поверхности и целевой доставки препаратов (генетической и пост-синтетической). В ходе Проекта будут проведены фундаментальные исследования особенностей биосовместимости, биодоступности, интернализации и внутриклеточного транспорта биокамуфлированных препаратов. Будут созданы технологии, которые позволят обеспечить наиболее полное и эффективное покрытие частиц биокамуфляжем, оценка влияния биокамуфляжа на свойства частиц, внутриклеточную доставку, защиту от действия нейтрализующих антител, биораспределение и функциональные эффекты. Итогами выполнения Проекта станут (1) создание комплекса технологий, устраняющих проблему низкой биосовместимости с возможностью целевой доставки препаратов; (2) изучение фундаментальных особенностей интернализации, цитоплазматического и внутриядерного транспорта биокамуфлированных частиц; (3) определение влияния биокамуфляжа на свойства частиц, коллоидную стабильность, формирование белковой короны, защиту от действия иммунной системы и биораспределение; (4) создание перспективных подходов для лечения генетических и онкологических заболеваний.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Качанов А.В., Костюшева А.П., Брезгин С.А., Карандашов И.В., Чуланов В.П., Костюшев Д.С. The menace of severe adverse events and deaths associated with viral gene therapy and its potential solution Medicinal Research Reviews (год публикации - 2024)
10.1002/med.22036

2. Тихонов А., Качанов А., Юдаева А., Данилик О., Пономарева Н., Карандашов И., Костюшева А., Замятнин А.А., Пароди А., Чуланов В., Брезгин С., Костюшев Д. Biomimetic Nanoparticles for Basic Drug Delivery Pharmaceutics, 16(10), 1306 (год публикации - 2024)
10.3390/pharmaceutics16101306

3. Брезгин С., Фролова А., Баюрова Е., Слатинская О., Пономарева Н., Паршина Е., Бочкова З., Качанов А., Тихонов А., Костюшева А., Карандашов И., Демина П., Латышев О., Елисеева О., Беликова М., Покровский В.С., Гегечкори В., Хайдуков Е., Силачев Д., Замятнин А.А., Максимов Г., Лукашев А., Гордейчук И., Чуланов В., Костюшев Д. Saponin is Essential for the Isolation of Proteins and RNA from Biological Nanoparticles Analytical Chemistry, 96(43):17432-17443 (год публикации - 2024)
10.1021/acs.analchem.4c04607

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В рамках второго года выполнения Проекта были разработаны новые технологии функционализации мембранных наночастиц, которые обеспечивают эффективность программирования поверхности в 50-200 раз выше в сравнении с ранее известными технологиями. Продемонстрирована возможность доставки репортерных AAV векторов в органы и ткани мышей в составе биокамуфляжа. Впервые продемонстрирована эффективная доставка в ткани мозга и сердца для камуфлированных вирусных векторов с гепатотропным AAV. С использованием тестов по оценке клеточной интернализации и собственного, разработанного метода по оценке взаимодействия с анти-AAV антителами, была продемонстрирована протективная способность биокамуфляжа с защитой AAV от действия нейтрализующих антител. В экспериментах с апконверсивными наночастицами, было продемонстрировано увеличение длительности циркуляции камуфлированных апконверсивных наночастиц с сохранением либо усилением цитотоксических свойств на моделях культур клеток in vitro. На модели меланомы человека у мышей Black была показана значительно более высокая эффективность противоопухолевого действия наночастиц и соединений в составе биокамуфляжа. В совокупности, второй год выполнения Проекта продемонстрировал высокую эффективность технологии биокамуфлирования на моделях различных мышей in vivo с возможностью доставки в забарьерные органы и возможностью преодоления действия нейтрализующих антител.

Публикации