Получение и in vitro биоактивность трехмерных макроциклических комплексов железа, образующих устойчивые супрамолекулярные ассоциаты с развернутыми макромолекулами глобулярных белков – новый подход к лекарственной терапии ряда онкологических заболеваний

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 24-13-00230

НазваниеПолучение и in vitro биоактивность трехмерных макроциклических комплексов железа, образующих устойчивые супрамолекулярные ассоциаты с развернутыми макромолекулами глобулярных белков – новый подход к лекарственной терапии ряда онкологических заболеваний

Руководитель Волошин Ян Зигфридович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №92 - Конкурс 2024 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-405 - Наноструктуры и кластеры. Супрамолекулярная химия. Коллоидные системы.

Ключевые слова Макроциклические соединения, комплексы железа, инкапсулирование, реакционная способность лигандов, глобулярные белки, супрамолекулярные соединения, цитотоксичность

Код ГРНТИ31.17.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Ранее нами были обнаружены специфические абиотические взаимодействия молекул макробициклических комплексов металлов (клатрохелатов) с макромолекулами глобулярных белков и установлено, что эти супрамолекулярные взаимодействия могут изменять как структуру, так и функции последних, что представляется перспективным для разработки лекарственных кандидатов с новым механизмом их действия. В частности, новый подход к лекарственной терапии ряда онкологических заболеваний основан на сильном супрамолекулярном связывании жестких 3D-молекул клатрохелатов железа, содержащих биорелевантные терминальные группы, с развернутыми макромолекулами глобулярных белков. Молекулярный дизайн вышеупомянутых синтетически-доступных комплексов железа с заданными физическими и физико-химическими свойствами и способность их макробициклических лигандов с подходящими терминальными биорелевантными группами образовывать сильные водородные связи, а также супрамолекулярные Ван-дер-Ваальсовые и диполь-дипольные межмолекулярные взаимодействия с макромолекулами этих белков, обуславливает их целевую биоактивность. Однако большинство протестированных к настоящему времени соединений этого типа имеют относительно низкую растворимость в биологических средах и недостаточную биодоступность, что определяет необходимость создания новых биомиметических гетероциклических клатрохелатных платформ. Планируется осуществить направленный синтез макробициклических соединений железа(II) – производных новых кислород- и азот-содержащих гетероциклических молекулярных платформ, способных эффективно образовывать вышеупомянутые супрамолекулярные связи (взаимодействия) с молекулами растворителя и макромолекулами глобулярных белков и/или их макромолекулярными ассоциатами. Синтез таких внутрикомплексных соединений железа(II) будет осуществлен исходя из соответствующих галогеноклатрохелатных предшественников с использованием как классических реакций современной координационной и органической химии (включая темплатные реакции на ионе металла как матрице, реакции нуклеофильного замещения и металл-катализируемого С–С кросс-сочетания,а также 1,3-диполярного циклоприсоединения и амидного сочетания), так и новых синтетических подходов (включая биокатализируемые химические превращения). Кроме того, будут получены новые клатрохелатные производные известной бис-α-бензилдиоксиматной макробициклической платформы, молекулы которых будут содержать дополнительные биорелевантные группы в их реберных функционализирующих заместителях,а также разработана и реализована новая синтетическая стратегия получения клатрохелатов железа(II) с терминальными биорелевантными группами как в реберных, так и апикальных фрагментах их молекул, использующая постадийное нуклеофильное замещение их апикально-функционализированных гексахлороклатрохелатных предшественников. Первичное in vitro тестирование их цитотоксичности по отношению к ряду линий опухолевых клеток позволит установить корреляционные зависимости типа «структура – целевая биоактивность» и осуществить молекулярный дизайн соединений–лидеров с заданной структурой, функциональностью (для связывания с глобулярными белками), целевыми физическими свойствами и высокой биодоступностью (прежде всего, транспортом через клеточную мембрану). Также будут определены соединения – лидеры для дальнейшего углубленного биотестирования. Производные новых биомиметических клатрохелатных платформ и их аналоги представляются перспективным классом противоопухолевых препаратов с новой моделью их действия для лекарственной терапии ряда онкологических заболеваний, что является важной социально-значимой задачей. Все они будут синтезированы впервые, методики их получения оригинальны, а предлагаемые исследования будут носить приоритетный характер и определять мировой уровень в ряде областей современной, супрамолекулярной и координационной химии, а также медицинской химии и передовых медицинских технологий

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
С целью получения широкого круга монореберно-функционализированных клатрохелатных биоэффекторов и оптических биопроб была осуществлена наработка реакционноспособных моно- и дихлороклатрохелатных предшественников с инкапсулированными ионами железа и кобальта(II). Была предпринята попытка осуществить нуклеофильное замещение этих моно- и дихлорклатрохелатных предшественников под действием O-, S-, и N-нуклеофилов с терминальными фенантренильными группами, молекулы которых содержали алифатический спейсерный фрагмент. Выделить целевые продукты с кислородсодержащими рёберными заместителями не удалось. Поэтому для получения клатрохелатов железа и кобальта(II) этого типа был использован соответствующий алифатический амин как источник нуклеофильных частиц. Замещение под действием N-нуклеофильных анионов, генерированных in situ в присутствии триэтиламина как органического основания, привело к целевым монорёберно-функционализированным моно- и диаминным макробициклическим комплексам. Их серусодержащие макробициклические аналоги были получены используя генерированные in situ алифатические тиолят-анионы с терминальными фенантренильными группами. Молекулярные структуры диаминных макробициклических комплексов были установлены методом монокристального синхротронного РСА. Дихлороклатрохелат железа(II) был также использован для постадийного получения его аминотиофенилсодержащих клатрохелатных производных с двумя неэквивалентными заместителями в одном из их рёберных хелатирующих фрагментов. На первой стадии, используя реакцию нуклеофильного замещения макробициклического предшественника были получены монофункционализированные монохлороклатрохелаты железа(II) с терминальным мета- и/или пара-меркаптокарбоксильным ароматическим реберным заместителем, которые претерпевали постсинтетические реакции функционализации под действием генерированных in situ анионных производных мета- или пара-аминотиофенолов. Была изучена индуцированная хиральность ряда клатрохелатов железа(II) с терминальной оптически-активной группой и проведено КД-спектроскопическое исследование монореберно-функционализированных амидных клатрохелатов железа(II), молекулы которых содержат перифирическую(-ие) оптически-активную(-ые) (R)-(+)-1-фенилэтиламинную(-ые) группу(-ы), а также их аналога с присущим оптически-активным рёберным заместителем. Их синтез использовал моно- и дихлорклатрохелатные предшественники и комбинацию синтетических подходов, включающую нуклеофильное замещение и образование амидной связи C–N между ароматической карбоксильной группой и первичным амином. Комплекс с присущим оптически-активным рёберным заместителем был получен используя одностадийную процедуру нуклеофильного замещения монохлороклатрохелатного предшественника и охарактеризован методом монокристалльного РСА. Нуклеофильным замещением моно- и дихлороклатрохелатов железа(II) под действием пропаргиламина была осуществлена наработка моно- или дифункционализированных клеточных комплексов железа(II) с терминальной(-ыми) C≡C связью(-ями). Хроматографически-чистые образцы всех синтезированных комплексов железа и кобальта(II) были охарактеризованы данными элементного анализа, MALDI-TOF масс-спектроскопии, ЭСП, ИК, 1H и 13C{1H} ЯМР-спектров. ЭСП растворов клатрохелатов железа(II) характерны для макробициклических трис-α-диоксиматов с инкапсулированным низкоспиновым ионом Fe2+. В их УФ-области наблюдались интенсивные асимметричные полосы поглощения, которые были отнесены к π-π*-переходам в полиазометиновых фрагментах квазиароматического макробициклического остова. Наблюдаемые интенсивные полосы с максимумами в видимом диапазоне были отнесены к полосам переноса заряда (ППЗ) Fed6 → Lπ*, в то время как ЭСП растворов их кобальт(II)-содержащих аналогов содержат четыре значительно менее интенсивные ППЗ Cod7 → Lπ* в ближнем УФ-диапазоне. Число и положение сигналов в 1H и 13C{1H} ЯМР-спектрах растворов диамагнитных клеточных комплексов железа(II), а также соотношения интегральных интенсивностей сигналов протонов их функционализирующих групп, подтвердили состав и симметрию соответствующих макробициклических молекул с неэквивалентными рёберными фрагментами. Интерпретация ЯМР-спектров клатрохелатов кобальта была затруднена парамагнитным характером их инкапсулированного иона металла. Незначительные величины парамагнитных сдвигов в этих спектрах и их направления характерны для низкоспиновых комплексов кобальта(II). Было установлено влияние удаленности оптически-активной терминальной группы от макробициклического остова и структурной изомерии функционализирующего реберного заместителя, а также используемого растворителя, на индуцированные КД-спектры (т.е., знаки, положения и интенсивности их основных полос). Было проведено первичное in vitro тестирование цитотоксичности ряда синтезированных клатрохелатов железа(II) их макробициклических предшественников и аналогов. Цитотоксичность этих комплексов была оценена с использованием МТТ-теста и клеток линии рака шейки матки Hela и здоровой линии фибробластов MRC-5. Наибольший цитотоксический эффект продемонстрировали монореберно-дифункционализированные комплексы железа(II) и высокоэлектрофильные монохлороклатрохелаты. Эти соединения–лидеры эффективно ингибировали вышеупомянутые клеточные линии. В целом, по нашему мнению, результаты выполнения настоящего проекта вносят значительный вклад в приоритетную для Российской Федерации область персонализированной медицины и соответствуют Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации, подраздел “Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных)”. Они также соответствуют Перечню критических технологий Российской Федерации: подраздел “Технологии разработки лекарственных средств и платформ нового поколения (биотехнологических, высокотехнологичных и радиофармацевтических лекарственных препаратов)” и Приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники в РФ, подраздел «Превентивная и персонализированная медицина, обеспечение здорового долголетия».

Публикации

1. Лимарев И.П., Белова С.А., Вологжанина А.В., Дороватовский П.В., Будникова Ю.Г., Хризанфорова В.В., Стерлигов Г.К., Григорьев С.А., Котцов С.Ю., Теплоногова М.А., Иванов В.К., Дедов А.Г., Волошин Я.З. In a search of the single-atom electrocatalysts for hydrogen production: The first sulfur-free mono- and diphenanthrenyl-terminated iron and cobalt(II) clathrochelates versus their thioanalogs Process Safety and Environmental Protection, том 192, страницы 285 – 299 (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.1016/j.psep.2024.10.030

2. Волошин Я.З. Новый подход к лекарственной терапии онкологических заболеваний: трехмерные комплексы железа, образующие супра-молекулярные ассоциаты с развернутыми белками Сборник тезисов VIII Научно-практической конференции с международным участием «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2024), Екатеринбург, Россия, страница PL15 (год публикации - 2024)

3. Чуприн А.С. Получение и реакционная способность квазиароматических клатрохелат-центрированных радикалов и перспективы их практического использования Известия Академии наук. Серия химическая, номер 11, том 73, стр. 3176–3189 (год публикации - 2024)

4. Чуприн А.С., Волошин Я.З. Молекулярный дизайн, синтез и строение новых парамагнитных (радикало)клатрохелатов 3d-металлов Всероссийская конференция им. академика В.И. Овчаренко "Органические радикалы и органическая электрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты", Новосибирск, Россия, страница У21 (год публикации - 2024)

5. Лимарев И.П., Чуприн А.С., Топчий М.А., Асаченко А.Ф., Вологжанина А.В., Дороватовский П.В., Лебедь Е.Г., Волошин Я.З. Preparation and X-ray structures of the dipyridyl-terminated macrobicyclic iron, cobalt and nickel(II) tris-а-dioximates: synthetic strategies towards the rod-like 3d-metal complexes with terminal N-donor groups possessing an optimal ligand aspect ratio Crystal Growth & Design, том 25, страницы 3441 – 3451 (год публикации - 2025)
10.1021/acs.cgd.5c00264

6. Белов А.С., Белова С.А., Даньшина А.А., Калетина П.М., Пархоменко Д.А., Багрянская Е.Г., Богомяков А.С., Карпова Е.В., Дудкин С.В., Волошин Я.З. Template synthesis, XRD structures and magnetic properties of the olefinboron-monocapped 3d-metal tris-pyridineoximates and their copolymerization with styrene Journal of Coordination Chemistry, том 78, номер 14, страницы 1622 – 1644 (год публикации - 2025)
10.1080/00958972.2025.2520603

7. Белова С.А., Белов А.С., Бугаенко М.Г., Даньшина А.А., Дмитриев А.И., Жидков М.В., Корчагин Д.В., Волошин Я.З. First pyridyl-terminated trigonal-prismatic cobalt(II) cage-like complex as prospective N-donor highly paramagnetic three-dimensional ligand and probe Dalton Transactions, том 54, страницы 8783 – 8787 (год публикации - 2025)
10.1039/D5DT00649J

8. Лимарев И.П., Белов А.С., Помадчик А.Л., Фёдоров Ю.В., Зубавичус Я.В., Вологжанина А.В., Корлюков А.А., Волошин Я.З. Monoribbed-functionalized iron(II) clathrochelates with optically active and/or terminal biorelevant group(s): synthesis, single-crystal X-ray diffraction and quantum-chemical characterization, and their inherent versus protein-induced chirality Metallomics, том 17, номер статьи mfaf033 (год публикации - 2025)
10.1093/mtomcs/mfaf033

9. Чуприн А.С., Мосов Д.О., Волошин Я.З. Молекулярный дизайн, синтез и структура новых квазиароматических клатрохелатных комплексов d-металлов IX Международная конференция "Супрамолекулярные системы на поверхности раздела", Туапсе, Россия, 22-26 сентября 2025, страница 58 (год публикации - 2025)

10. Мосов Д.О., Лебедь Е.Г., Чуприн А.С. Новый подход к синтезу гексахлороклатрохелатов рутения(II) и их реберная функционализация под действием N–нуклеофила с терминальной полиароматической группой ХХVIII Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием), 15-17 апреля 2025 года, г. Нижний Новгород, страница 130 (год публикации - 2025)

11. Лимарев И.П., Волошин Я.З. Рёберная функционализация (поли)галогеноклатрохелатов 3d-металлов с апикальными реакционноспособными (векторными) группами под действием N-, S-, O-содержащих нуклеофилов IX Международная конференция "Супрамолекулярные системы на поверхности раздела", Туапсе, Россия, 22-26 сентября 2025, страница 42 (год публикации - 2025)

12. Волошин Я.З., Дудкин С.В., Бузник В.М., Дедов А.Г. Моноатомные клатрохелатные катализаторы и гибридные органо-неорганические каталитические материалы на их основе для получения высокочистого водорода, синтез-газа и ряда важных продуктов современной химической технологии V Российский конгресс по катализу «РОСКАТАЛИЗ», 21 - 26 апреля 2025 г., г. Санкт-Петербург, Россия, страницы 258 – 259 (год публикации - 2025)