Новые поколения систем доставки лекарств для неинвазивной терапии болезни Альцгеймера и диабета

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 24-13-00301

НазваниеНовые поколения систем доставки лекарств для неинвазивной терапии болезни Альцгеймера и диабета

Руководитель Захарова Люция Ярулловна, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Казанский научный центр Российской академии наук" , Республика Татарстан (Татарстан)

Конкурс №92 - Конкурс 2024 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-405 - Наноструктуры и кластеры. Супрамолекулярная химия. Коллоидные системы.

Ключевые слова Липидные наноконтейнеры, поверхностно-активные вещества, биологические барьеры, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет, интраназальный и трансдермальный способы доставки лекарств

Код ГРНТИ31.15.37

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Одной из актуальных проблем современной медицины является недостаточная эффективность лекарственной терапии. Фундаментальная химическая наука предлагает два решения: создание новых поколений лекарственных молекул или переход от свободных лекарств к инкапсулированным формам. Второе направление относится к интенсивно развивающейся междисциплинарной области, объединяющей компетенции органической, физической, супрамолекулярной химии, биологии и медицины. Применение систем доставки лекарств позволяет решать серьезные проблемы лекарственной терапии, связанные с низкой растворимостью и биодоступностью лекарств, токсичностью и побочными эффектами, биодеградацией и быстрым выведением из организма и др. Целью данного проекта является создание наноконтейнеров для терапии двух социально значимых заболеваний: болезни Альцгеймера (БА) и сахарного диабета. Кроме того, отдельной задачей является создание мультитаргетных наноконтейнеров для лечения БА, учитывающей различные гипотезы этиологии данного заболевания, одна из которых рассматривает вклад в патогенез БА инсулинорезистентности тканей головного мозга. Основное внимание будет уделено неинвазивным способам доставки лекарств – интраназальной и трансдермальной терапии. Преимуществом интраназального введения является возможность прямой доставки лекарств в мозг, минуя гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Новизна и оригинальность предлагаемого в проекте решения связаны с использованием авторского подхода по созданию и оптимизации липидных наноконтейнеров, нековалентно модифицированных амфифильными соединениями. Поэтому в качестве самостоятельной фундаментальной задачи в проекте заявлены синтез и исследование самоорганизации новых моно- и дикатионных ПАВ, которые на следующих этапах будут использованы для модификации носителей, обеспечения их стабильности, сродства к клеточным мембранам и способности преодолевать биологические барьеры. Нековалентная модификация является эффективным инструментом оптимизации свойств наноконтейнеров, адаптации их для конкретных заболеваний и методов введения лекарств, а также гарантирует новизну разработок. Будут получены различные типы наноконтейнеров: модифицированные катионные липосомы, трансферсомы, ниосомы, токосомы, твердые липидные наночастицы. Эффективность доставки лекарств в мозг крыс будет исследована методом флуоресцентной микроскопии и хроматомасс-спектрометрии. Кроме того, будут проведены тесты на трансгенных мышах с моделью БА, а также на крысах с моделью амнезии, индуцируемой скополамином. На завершающем этапе проекта будут сконструированы наноконтейнеры для трансдермальной терапии БА, способные проникать как через кожный барьер, так и преодолевать ГЭБ. Направление, связанное с терапией сахарного диабета, предусматривает разработку наноконтейнеров для трансдермальной доставки инсулина. Эффективность лечения будет протестирована in vivo с использованием мышей с моделью сахарного диабета. В случае других антидиабетических препаратов (метформин, глипизид или их аналоги) будут проведены исследования in vitro для оценки эффективности загрузки наноконтейнеров и возможности пролонгированного высвобождения препаратов. Эта линия исследований представляет дополнительный интерес и объединяет оба направления терапии с учетом современных представлений о вкладе инсулинорезистентности тканей головного мозга в патогенез БА. В связи с этим в качестве отдельной задачи проекта включена разработка наноконтейнеров для лечения БА с комбинированной загрузкой донепезила (холинергическая гипотеза БА) и гипогликемического препарата (гипотеза о вкладе инсулинорезистентности тканей мозга в патогенез БА), а также донепезила в сочетании с антиоксидантом (гипотеза о роли митохондриальной дисфункции в патогенезе БА).

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Направление 1. Синтез амфифильных строительных блоков и исследование их самоорганизации. Первое направление проекта посвящено синтезу и исследованию самоорганизации и функциональной активности новой гомологической серии катионных пирролидиниевых ПАВ, содержащих фрагмент липоевой кислоты (LPS-n, где n = 10, 12, 14, 16) и отвечающих критерию биоразлагаемости. Установлены закономерности самоорганизации в рамках данного гомологического ряда; проведена оценка влияния структурных факторов на агрегационные характеристики. Наличие фрагмента липоевой кислоты позволило снизить значения критической концентрации мицеллообразования пирролидиниевых ПАВ до 15 раз по сравнению с аналогами, функционализированными гидроксиэтильной группой. Амфифилы проявляют высокое солюбилизационное действие по отношению к плохо растворимым в воде нестероидным противовоспалительным (индометацин и напроксен) и противодиабетическим (глипизид) лекарственным средствам. Определены размер и морфология агрегатов; установлено образование везикулярных частиц диаметром до 230 нм и дзета-потенциалом до +78 мВ в зависимости от длины алкильной цепи ПАВ. Дополнительным преимуществом катионных ПАВ является их антимикробные свойства. Бактерицидная активность амфифилов против возбудителей внутрибольничных инфекций E. faecalis и S. aureus (включая метициллин-резистентные штаммы MRSA-2) оказалась в 3-6 раз выше по сравнению с антибиотиком норфлоксацином. Полученный комплекс характеристик (высокая агрегационная активность, солюбилизирующая способность в отношении противовоспалительных и противодиабетических лекарств, антимикробный эффект) отвечает требованиям, предъявляемым к лекарственным формам для лечения диабета, который является многофакторным заболеванием, сопровождается осложнениями и часто протекает на фоне других болезней. Таким образом, по результатам данного этапа можно рекомендовать эти ПАВ для дальнейших исследований по разработке систем доставки противодиабетических лекарственных средств. Направление 2. Формирование наноконтейнеров различного типа со способностью преодолевать биологические барьеры. Созданы стабильные везикулярные системы на основе неионного ПАВ Span 80, модифицированные холестерином (ниосомы) или α-токоферолом (токосомы). Методом динамического и электрофоретического рассеяния света определены гидродинамический диаметр и дзета-потенциал частиц, оценена их стабильность. Установлено, что увеличение доли Span 80 в ниосомах/токосомах приводит к уменьшению размера частиц и снижению эффективности инкапсулирования гидрофильного модельного субстрата родамина Б. С помощью люминесцентного анализа и ДФПГ-теста показано, что токосомы обладают высокой антиоксидантной активностью, сопоставимой с α-токоферолом. Тестирование острой токсичности этих систем на мышах позволило продемонстрировать их безопасность: летальная доза при максимально введенной концентрации превышает 25000 мг/кг при внутривенном и пероральном введении. Инкапсулирование репаглинида в ниосомы позволило значительно повысить его растворимость в воде и обеспечить пролонгированное высвобождение, что открывает возможности для более эффективной терапии сахарного диабета. Направление 3. Терапия болезни Альцгеймера с использованием неинвазивных способов доставки лекарств. Получены новые катионные липосомы путем нековалентного включения алкилизотиурониевых амфифилов с бромидом (CnSUBr, где n = 10, 12, 14, 16) и 7-хлор-4,6-динитробензофуроксан-5-олятом (CnSUBf, где n = 10, 12, 14, 16) в качестве противоионов в липидный бислой на основе 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолина и L-α-фосфатидилхолина. Переключение между гомологами, противоионами, соотношениями ПАВ/липид позволяет целенаправленно влиять на стабильность бислоя и скорость высвобождения модельного субстрата родамина Б, протекающего с отклонением от закона Фика. Гомологическая серия алкилизотиурониевых амфифилов с бромидным противоионом была выбрана для получения ультрадеформируемых липосом (трансферсом) с двойной загрузкой субстратов (α-токоферол и донепезила гидрохлорид) для комбинированной интраназальной терапии болезни Альцгеймера. Процесс оптимизации состава липидных наноконтейнеров, состоящий из варьирования соотношения ПАВ/липид и длины углеводородного радикала амфифилов, позволил выделить гексадецильный гомолог в качестве соединения-лидера. Инкапсулирование α-токоферола в катионные трансферсомы приводит к двукратному увеличению антиоксидантной активности по сравнению с его свободной формой. Эксперименты на трансгенных мышах с моделью болезни Альцгеймера показали, что в случае интраназального введения катионных трансферсом в течение 21 дня наблюдается рост индекса предпочтения нового объекта старому (60 ± 8.7%) (p = 0.33) по сравнению с контрольной группой (TG+) (42.4 ± 8.8%) (p = 0.04). Это свидетельствует о восстановлении памяти у подопытных животных, при этом статистически значимо снижается средний процент площади бета-амилоидных бляшек в энторинальной коре головного мозга. Фармакокинетические исследования показали, что максимальная концентрация донепезила гидрохлорида в мозге мышей достигается через 15 минут после интраназального введения. Публикации: 1. Vasileva L.A., Gaynanova G.A., Romanova E.A., Petrov K.A., Feng C., Zakharova L.Ya., Sinyashin O.G. Supramolecular approach to the design of nanocarriers for antidiabetic drugs: targeted patient-friendly therapy // Russian Chemical Reviews –2024. – Vol. 93. – Is. 11. – № RCR5150. https://doi.org/10.59761/RCR5150. 2. Romanova E.A., Vasileva L.A., Gaynanova G.A., Bakhtiyarov D.I., Galkina I.V., Zakharova L.Ya. Influence of alkylisothiuronium bromides and 7-chloro-4,6-dinitrobenzofuroxan-5-olates on liposome key properties // Russian Journal of General Chemistry –2024. – Vol. 94. – Is. 10. – P. 2797–2807. https://doi.org/10.1134/S1070363224100232.

Публикации

1. Гайнанова Г.А., Васильева Л.А., Каримова Т.Р., Валеева Ф.Г., Кузнецов Д.М., Бахтияров Д.И., Волошина А.Д., Галкина И.В., Петров К.А., Захарова Л.Я., Синяшин О.Г. Поверхностно-активные вещества: от мицелл к модифицированным липидным наноконтейнерам 6-я Российская конференция по медицинской химии, Нижний Новгород, Россия. Сборник тезисов., Страница 66 (год публикации - 2024)

2. Бекренев Д.Д., Кушназарова Р.А., Ленина О.А., Петров К.А., Захарова Л.Я. Ниосомы и токосомы как многофункциональные наноносители биологически активных веществ Кластер конференций по элементоорганической и супрамолекулярной химии «Научные стратегии будущего» (с международным участием). Казань, Россия. Сборник тезисов., Страница 93 (год публикации - 2024)

3. Валеева Ф.Г., Васильева Э.А., Бабкин Р.А., Кузнецов Д.М., Низамеев И.Р., Любина А.П., Волошина А.Д., Захарова Л.Я. Функционализация пирролидиниевых ПАВ фрагментом липоевой кислоты: агрегационные свойства и биологическая активность Кластер конференций по элементоорганической и супрамолекулярной химии «Научные стратегии будущего» (с международным участием). Казань, Россия. Сборник тезисов., Страница 101 (год публикации - 2024)

4. Романова Э.А., Васильева Л.А., Гайнанова Г.А., Бахтияров Д.И., Галкина И.В., Захарова Л.Я. Influence of alkylisothiuronium bromides and 7-chloro-4,6-dinitrobenzofuroxan-5-olates on liposome key properties Russian Journal of General Chemistry, Volume 94, Issue 10, P. 2797–2807 (год публикации - 2024)
10.1134/S1070363224100232

5. Васильева Л.А., Гайнанова Г.А., Каримова Т.Р., Беляев Г.П., Зуева И.В., Бахтияров Д.И., Петров К.А., Галкина И.В., Захарова Л.Я. Трансферсомы, модифицированные катионными ПАВ с изотиурониевой головной группой, для интраназальной терапии болезни Альцгеймера 6-я Российская конференция по медицинской химии, Нижний Новгород, Россия. Сборник тезисов., Страница 124 (год публикации - 2024)

6. Романова Э.А., Васильева Л.А., Гайнанова Г.А., Валеева Ф.Г., Кузнецов Д.М., Беляев Г.П., Любина А.П., Волошина А.Д., Петров К.А., Захарова Л.Я. Нековалентно модифицированные липидные наноконтейнеры для интраназальной терапии болезни Альцгеймера VIII Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов». Екатеринбург, Россия. Сборник тезисов., Страница 127 (год публикации - 2024)

7. Васильева Л.А., Гайнанова Г.А., Каримова Т.Р., Романова Э.А., Кузнецов Д.М., Валеева Ф.Г., Беляев Г.П., Любина А.П., Зуева И.В., Бахтияров Д.И., Волошина А.Д., Петров К.А., Галкина И.В., Захарова Л.Я. Формирование катионных ультрадеформируемых липосом как эффективная стратегия терапии болезни Альцгеймера XXXVI Симпозиум «Современная химическая физика». Туапсе, Россия. Сборник тезисов., Страница 49 (год публикации - 2024)

8. Кузнецов Д.М., Васильева Э.А., Бабкин Р.А., Валеева Ф.Г., Захарова Л.Я. Дизайн новых катионных поверхностно-активных веществ с пирролидиниевой головной группой и фрагментом липоевой кислоты Кластер конференций по элементоорганической и супрамолекулярной химии «Научные стратегии будущего» (с международным участием). Казань, Россия. Сборник тезисов., Страница 121 (год публикации - 2024)

9. Романова Э.А., Васильева Л.А., Гайнанова Г.А., Бахтияров Д.И., Галкина И.В., Захарова Л.Я. Влияние противоиона на способность изотиурониевых ПАВ встраиваться в липидный бислой Кластер конференций по элементоорганической и супрамолекулярной химии «Научные стратегии будущего» (с международным участием). Казань, Россия. Сборник тезисов., Страница 139 (год публикации - 2024)

10. Романова Э.А., Васильева Л.А., Гайнанова Г.А., Бахтияров Д.И., Галкина И.В., Захарова Л.Я. Модификация липидного бислоя: роль противоиона ПАВ на примере изотиурониевых амфифилов Всероссийская с международным участием школа-конференция «Материалы и технологии XXI века». Казань, Россия. Сборник тезисов., Страница 196 (год публикации - 2024)

11. Васильева Л.А., Гайнанова Г.А., Романова Э.А., Петров К.А., Feng C., Захарова Л.Я., Синяшин О.Г. Supramolecular approach to the design of nanocarriers for antidiabetic drugs: targeted patient-friendly therapy Russian Chemical Reviews, Volume 93, Issue 11, № RCR5150 (год публикации - 2024)
10.59761/RCR5150

12. Гайнанова Г.А., Васильева Л.А., Романова Э.А., Бахтияров Д.И., Галкина И.В., Захарова Л.Я. Получение катионных липосом, модифицированных изотиурониевыми ПАВ, для загрузки гидрофильных субстратов Кластер конференций по элементоорганической и супрамолекулярной химии «Научные стратегии будущего» (с международным участием). Казань, Россия. Сборник тезисов., Страница 104 (год публикации - 2024)

13. Захарова Л.Я., Кушназарова Р.А., Захаров В.М. Катионные ПАВ: самоорганизация и применение в современных технологиях I-международная научно-техническая конференция «Коллоидная химия в нефтегазовой и химической индустрии для устойчивого развития и экологической безопасности». Ташкент, Узбекистан. Сборник тезисов., Страница 39-40 (год публикации - 2024)

14. Валеева Ф.Г., Васильева Л.А., Кузнецов Д.М., Гайнанова Г.А., Захарова Л.Я. Глипизид, инкапсулированный в катионные трансферсомы, для терапии сахарного диабета 2 типа VII Школа-конференция для молодых ученых «Супрамолекулярные стратегии в химии, биологии и медицине: фундаментальные проблемы и перспективы». Казань, Россия. Сборник тезисов., Страница 74 (год публикации - 2025)

15. Гайнанова Г.А., Васильева Л.А., Романова Е.А., Любина А.П., Беляев Г.П., Бушмелева К.Н., Зуева И.В., Выштакалюк А.Б., Волошина А.Д., Бахтиярова Ю.В., Галкина И.В., Бабаева О.Б., Бабаев В.М., Петров К.А., Захарова Л.Я., Синяшин О.Г. Nose-to-brain delivery of donepezil and α-tocopherol using cationic deformable liposomes modified with isothiuronium surfactants Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, Volume 725, Part 2, 137695 (год публикации - 2025)
10.1016/j.colsurfa.2025.137695

16. Васильева Е.А., Бабкин Р.А., Валеева Ф.Г., Кузнецов Д.М., Низамеев И.Р., Любина А.П., Волошина А.Д., Захарова Л.Я. Synthesis, self-assembly and functional activity of a new pyrrolidinium surfactant conjugated with lipoic acid Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, Volume 709, Part 1, 136110 (год публикации - 2025)
10.1016/j.colsurfa.2025.136110

17. Кушназарова Р.А., Миргородская А.Б., Любина А.П., Волошина А.Д., Захарова Л.Я. Supramolecular systems based on dicationic gemini surfactants: Aggregation behavior and prospects for developing multifunctional nanocarriers for antidiabetic drug delivery Russian Journal of General Chemistry, Vol. 95, No. 10, pp. 3111–3121 (год публикации - 2025)
10.1134/S1070363225606337

18. Кушназарова Р.А., Миргородская А.Б., Ленина О.А., Петров К.А., Любина А.П., Волошина А.Д., Бушмелева К.Н., Выштакалюк А.Б., Низамеев И.Р., Захарова Л.Я. Niosomes and tocosomes as promising nanocontainers for the antidiabetic drug repaglinide Materials Today Chemistry, Volume 50, 103223 (год публикации - 2025)
10.1016/j.mtchem.2025.103223

19. Гайнанова Г.А., Васильева Л.А., Романова Э.А., Валеева Ф.Г., Кузнецов Д.М., Волошина А.Д., Петров К.А., Захарова Л.Я., Синяшин О.Г. Катионные ПАВ с карбаматным фрагментом для модификации липидных наноконтейнеров Всероссийская конференция с международным участием и школа для молодых учёных "ЛИПИДЫ - 2025". Петрозаводск, Карелия, Россия. Сборник тезисов., Страница 56 (год публикации - 2025)

20. Захарова Л.Я., Гайнанова Г.А., Васильева Л.А., Васильева Э.А., Кушназарова Р.А., Кузнецов Д.М., Синяшин О.Г. Липидные наноконтейнеры, модифицированные синтетическими ПАВ, для неинвазивной терапии социально значимых заболеваний Всероссийская конференция с международным участием и школа для молодых учёных "ЛИПИДЫ - 2025". Петрозаводск, Карелия, Россия. Сборник тезисов., Страница 85 (год публикации - 2025)

21. Валеева Ф.Г., Романова Э.А., Кузнецов Д.М., Захарова Л.Я. Получение катионных трансферсом путем оптимизации соотношения липидов и амфифильных производных 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, функционализированных сложноэфирными группами Всероссийская конференция с международным участием и школа для молодых учёных "ЛИПИДЫ - 2025". Петрозаводск, Карелия, Россия. Сборник тезисов., Страница 43 (год публикации - 2025)

22. Беляев Г.П., Васильева Л.А., Сагунёва Е.Г., Кузнецов Д.М., Гайнанова Г.А., Петров К.А., Захарова Л.Я. Интраназальная доставка донепезил гидрохлорида и α-токоферола с применением SLN, модифицированных амфифильным производным DABCO VII Школа-конференция для молодых ученых «Супрамолекулярные стратегии в химии, биологии и медицине: фундаментальные проблемы и перспективы». Казань, Россия. Сборник тезисов., Страница 71 (год публикации - 2025)

23. Бабкин Р.А., Васильева Э.А., Валеева Ф.Г., Кузнецов Д.М., Низамеев И.Р., Любина А.П., Волошина А.Д., Захарова Л.Я. Супрамолекулярные системы на основе пирролидиниевых ПАВ, конъюгированных с липоевой кислотой: взаимосвязь структура-свойство Третья Всероссийская школа-конференция для молодых ученых по медицинской химии (MedChemSchool-2025). Уфа, Россия. Сборник тезисов. , Страница 50 (год публикации - 2025)
10.31833/270-8.2025.50

24. Васильева Л.А., Гайнанова Г.А., Ленина О.А., Петров К.А., Филиппов С.К., Захарова Л.Я., Синяшин О.Г. Новые катионные трансферсомы для доставки инсулина в рамках трансдермальной терапии сахарного диабета 1 типа VII Школа-конференция для молодых ученых «Супрамолекулярные стратегии в химии, биологии и медицине: фундаментальные проблемы и перспективы». Казань, Россия. Сборник тезисов., Страница 84 (год публикации - 2025)

25. Бекренев Д.Д., Кушназарова Р.А., Миргородская А.Б., Кузнецов Д.М., Ленина О.А., Петров К.А., Захарова Л.Я. Ниосомы как потенциальные системы доставки противовоспалительных лекарственных средств Третья Всероссийская школа-конференция для молодых ученых по медицинской химии (MedChemSchool-2025). Уфа, Россия. Сборник тезисов. , Страница 52 (год публикации - 2025)
10.31833/270-8.2025.50

26. Васильева Л.А., Гайнанова Г.А., Кузнецов Д.М., Романова Э.А., Валеева Ф.Г., Захарова Л.Я. Амфифильные производные 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана со сложноэфирным фрагментом: Синтез и самоорганизация в водных растворах Х Междисциплинарная конференция «Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии». Санкт-Петербург, Россия. Сборник тезисов. , Страница 19 (год публикации - 2025)

27. Романова Э.А., Васильева Л.А., Гайнанова Г.А., Кузнецов Д.М., Захарова Л.Я. Создание ультрадеформируемых липосом, модифицированных геминальными дикатионными ПАВ, для доставки противодиабетических препаратов XXVIII Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием). Нижний Новгород, Россия. Сборник тезисов. , Страница 557 (год публикации - 2025)

28. Васильева Л.А., Гайнанова Г.А., Кузнецов Д.М., Сагунёва Е.Г., Беляев Г.П., Зуева И.В., Петров К.А., Захарова Л.Я. Липидные наноконтейнеры как эффективная платформа доставки лекарств для терапии болезни Альцгеймера Международный симпозиум "Медицинская химия и биомедицинское материаловедение". Самарканд, Узбекистан. Сборник тезисов (в работе)., Сборник тезисов на стадии формирования. (год публикации - 2025)

29. Кузнецов Д.М., Романова Э.А., Васильева Л.А., Гайнанова Г.А., Захарова Л.Я. Мембранотропные свойства амфифильных производных 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана со сложноэфирным фрагментом Всероссийская конференция с международным участием и школа для молодых учёных "ЛИПИДЫ - 2025". Петрозаводск, Карелия, Россия. Сборник тезисов., Страница 106 (год публикации - 2025)

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Направление 1. Синтез амфифильных строительных блоков и исследование их самоорганизации. – Получены новые гомологические ряды бициклических амфифилов с карбаматным (DAB-carb-n, n = 10, 12, 14, 16) и сложноэфирным (DAB-est-n, где n = 9, 11, 13, 15, 17) фрагментами, которые способны к самоорганизации в водных растворах, связыванию гидрофобных модельных и лекарственных соединений и интегрированию в липидный бислой. Установлена определяющая роль структурного фактора в процессе самоорганизации: введение карбаматного фрагмента приводит к пятикратному увеличению агрегирующей способности, а в случае сложноэфирного фрагмента наблюдается двукратное снижение критической концентрации мицеллообразования (ККМ) по сравнению с нефункционализированным амфифилом. Для серии DAB-est-n установлен морфологический переход «мицелла-везикула». Антибактериальный эффект по отношению к грамположительным бактериям более выражен у DAB-carb-n по сравнению с DAB-est-n и лекарственным препаратом норфлоксацином. – Осуществлен переход от мономерных амфифилов к катионным этиламмониевым геминальным ПАВ C₁₂CsC₁₂(Et) (s = 4, 6, 8) и их пиперидиниевому аналогу C₁₂C₄C₁₂(Pip). Увеличение длины спейсера несколько снижает значение ККМ, при этом способствует росту солюбилизирующей емкости мицелл по отношению к гидрофобным соединениям, включая лекарственное вещество глипизид, растворимость которого увеличивается более чем в 20 раз. Все соединения продемонстрировали высокую антимикробную активность в отношении патогенных бактерий и грибов. Направление 2. Формирование наноконтейнеров различного типа со способностью преодолевать биологические барьеры. – Для интраназальной терапии болезни Альцгеймера получены твердые липидные наночастицы (SLN), нековалентно модифицированные DAB-carb-16, для комбинированной загрузки донепезила гидрохлорида (DNP) и α-токоферола (ТОС). Проведена оптимизация состава SLN путем подбора концентрации неионного ПАВ Твин 80 и катионного ПАВ DAB-carb-16. Мониторинг значений гидродинамического диаметра, индекса полидисперсности и дзета-потенциала показал, что частицы стабильны в течение 3.5 месяцев. Математический анализ профиля высвобождения DNP из SLN по модели Корсмейера-Пеппаса подтвердил пролонгированный выход по сравнению со свободным препаратом по механизму диффузии. Направление 3. Терапия болезни Альцгеймера с использованием неинвазивных способов доставки лекарств. – Показано, что удлинение углеводородного радикала DAB-est-n и DAB-carb-n усиливает их гемолитическую и гемагглютинационную активность. При внутрибрюшинном введении крысам соединения DAB-est-n оказались более токсичными (ЛД₅₀: 22.8 мг/кг для DAB-est-15 и 55.5 мг/кг для DAB-carb-16), однако оба типа ПАВ отнесены к III классу – умеренно токсичные. Введение сложноэфирного и карбаматного фрагментов повышает биоразлагаемость ПАВ – с 48.7% для DAB-16 до 61.1 и 62.8% для DAB-est-15 и DAB-carb-16 соответственно. – Оптимизированные катионные SLN, загруженные DNP и ТОС, использованы для интраназальной терапии трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера. По сравнению с немодифицированными SLN, катионные наночастицы обеспечивали более выраженное ингибирование активности ацетилхолинэстеразы головного мозга (55.3 ± 5.7% против 28.4 ± 8.4%; p = 0.001) при курсовом введении DNP (1 мг/кг, 21 день). В тесте распознавания нового объекта лечение повышало индекс предпочтения в 1.8 раза относительно трансгенных мышей, не получавших лечения (p = 0.001). Дополнительно показано снижение площади и плотности амилоидных бляшек в области зубчатой извилины гиппокампа. – Гомологическая серия DAB-est-n использована для создания ультрадеформируемых липосом (трансферсом) для трансдермальной терапии сахарного диабета. Катионные трансферсомы с включением Спан 80 и DAB-est-n обладали оптимальными размерными и зарядовыми характеристиками и высокой стабильностью. Ex vivo эксперименты на ячейках Франца подтвердили эффективное проникновение трансферсом с модельным зондом через кожу лабораторных животных. После пассивной загрузки инсулина и формирования гелевой формы показано выраженное трансдермальное поступление инсулина в кровь у диабетических мышей и снижение уровня глюкозы при дозозависимом эффекте с оптимумом при 0.5 мг/мл. Публикации: 1. Vasilieva E.A., Babkin R.A., Valeeva F.G., Kuznetsov D.M., Nizameev I.R., Lyubina A.P., Voloshina A.D., Zakharova L.Ya. Synthesis, self-assembly and functional activity of a new pyrrolidinium surfactant conjugated with lipoic acid // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. – 2025. – Vol. 709. – № 1. – Art. 136110. https://doi.org/10.1016/j.colsurfa.2025.136110 2. Gaynanova G.A., Vasileva L.A., Romanova E.A., Lyubina A.P., Belyaev G.P., Bushmeleva K.N., Zueva I.V., Vyshtakalyuk A.B., Voloshina A.D., Bakhtiyarova Yu.V., Galkina I.V., Babaeva O.B., Babaev V.M., Petrov K.A., Zakharova L.Ya., Sinyashin O.G. Nose-to-brain delivery of donepezil and α-tocopherol using cationic deformable liposomes modified with isothiuronium surfactants // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. – 2025. – Vol. 725. – № 2. – Art. 137695. https://doi.org/10.1016/j.colsurfa.2025.137695 3. Kushnazarova R.A., Mirgorodskaya A.B., Lyubina A.P., Voloshina A.D., Zakharova L.Ya. Supramolecular systems based on dicationic gemini surfactants: Aggregation behavior and prospects for developing multifunctional nanocarriers for antidiabetic drug delivery // Russian Journal of General Chemistry. – 2025. – Vol. 95. – № 10. – P. 3111–3121. https://doi.org/10.1134/S1070363225606337 4. Kushnazarova R.A., Mirgorodskaya A.B., Lenina O.A., Petrov K.A., Lyubina A.P., Voloshina A.D., Bushmeleva K.N., Vyshtakalyuk A.B., Nizameev I.R., Zakharova L.Ya. Niosomes and tocosomes as promising nanocontainers for the antidiabetic drug repaglinide // Materials Today Chemistry – 2025. – Vol. 50. – Art. 103223. https://doi.org/10.1016/j.mtchem.2025.103223

Публикации