КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 24-23-00188
НазваниеГомо- и гетерометаллические карбоксилатные комплексы лантаноидов с N-донорными лигандами как перспективные агенты для биовизуализации
Руководитель Уварова Марина Александровна, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской академии наук , г Москва
Конкурс №89 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-203 - Химия координационных соединений
Ключевые слова Координационные соединения, редкоземельные металлы, комплексообразование, биоактивность, цитотоксичность, люминесценция, биовизуализация, карбоксилаты, биолюминофоры
Код ГРНТИ31.17.29
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Представляемый проект направлен на поиск новых биоактивных координационных соединений и разработку способов их химической сборки в виде гомо– и гетерометаллическсих комплексов на основе карбоксилатов редкоземельных металлов с N-донорными лигандами, проявляющих противоопухолевые и/или антибактериальные свойства с возможностью их визуализации в живых системах. Как известно, поведение современных лекарственных препаратов на основе органических молекул сложно контролировать после введения в организм в режиме реального времени. С этой точки зрения, комплексы лантаноидов представляют интерес из-за их уникальных фотофизических характеристик и могут быть использованы для мониторинга доставки лекарств и контроля терапевтических процессов в реальном времени.
Как известно, трехвалентные ионы лантаноидов проявляют люминесценцию, обусловленную уникальной f-электронной структурой. Значительное усиление люминесценции может быть достигнуто путем соединения ионов лантаноидов с органическими полидентатными лигандами – хромофорами. Еще одним способом усиления люминесценции является получение гетерометаллических d-f комплексов, в которых переходный металл/лиганд (d-блок) может действовать как донор энергии для сенсибилизации люминесценции ионов лантаноидов. Кроме того, в таких гетерометаллических d-f комплексах биологически активный d-блок связан с люминесцирующим лантаноид содержащим фрагментом, что значительно расширяет область медико-биологического назначения полученных соединений. Как правило, в литературе описаны соединения редкоземельных элементов, которые связываются с органическими препаратом и являются хромофором для визуализации доставки препарата к месту назначения. В данной работе планируется другой подход, а именно, создание методов химического конструирования комплексов, которые сами проявляют биологическую активность, и способны оказывать терапевтический эффект с возможностью мониторинга локализации вещества в организме (клетке) благодаря своим оптическим свойствам.
Ранее было показано, что комплексы переходных металлов состава [ML(OOCR)2] (M=Zn(II), Cu(II)), содержащие анионы фуранкарбоновых кислот (R) и олигопиридиновые лиганды (L) демонстрируют in vitro выраженную противомикобактериальную в отношении непатогенного штамма M. smegmatis и вирулентного M. tuberculosis [10.1039/D1RA08555G, 10.1134/S1070328421350013, 10.1016/j.poly.2021.115241], а также антипролиферативную активности. Целью данной работы является разработка эффективных синтетических подходов к направленному получению новых комплексов лантаноидов (Eu3+ и Tb3+, Gd3+, Sm3+) c анионами карбоновых кислот и ароматическими N-донорными лигандами, а также гетерометаллических комплексов LnIII-MII (M=Zn, Cu), содержащих заведомо биологически активный фрагмент [ML(OOCR)2] и изучения in vitro их биологической активности– антибактериальной (в отношении M. smegmatis, M. tuberculosis H37Rv), и антипролиферативной - на клеточных линиях сигнальных опухолей человека (например, SKOV3).
На основании полученных данных будут выбраны соединения-лидеры с наибольшей биологической активностью и минимальной цитотоксичностью по отношению к здоровым фибробластам, которые потенциально могут использоваться как хромофоры для мониторинга локализации вещества в живых организмах. Проведение исследований в данном направлении, на наш взгляд, внесет вклад в решение фундаментальной проблемы современной медицинской химии – создание стратегии конструирования препаратов противоопухолевой и противобактериальной направленности c возможностью визуализации адресной доставки лекарств.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Гомо- и гетерометаллические комплексы лантаноидов, обладающие антибактериальными свойствами, могут являться потенциальными люминофорами, и, помимо антибактериального эффекта, детектировать локализацию соединения в клетке благодаря своим фотолюминесцентным свойствам. В ходе первого года реализации проекта синтезирована серия комплексов Ln(III) (Ln=Eu, Sm, Gd) c анионами 3-фуран, 5-нитрофуран, 2-тиофенкарбоновой кислоты и 1,10 фенантролином. Разработаны методики синтеза гетерометаллических {ZnLn} комплексов с координированным 2-гидроксипиридином. Получен шестиядерный гетерометаллический комплекс {Zn4Gd2} неизвестного ранее строения, который содержит шесть мостиковых лигандов, находящихся в форме 2-пиридонатного аниона. Показано влияние условий реакции на состав и строение продуктов. Комплексы охарактеризованы методами РСА, РФА, ИК-спектроскопии, элементного анализа. Стабильность водных растворов доказана методом регистрации УФ спектров в течении 48 часов. Для гомометаллических комплексов лантаноидов изучены фотолюминесцентные свойства. Экспериментальные результаты демонстрируют существование направленного канала передачи энергии от доноров лигандов к акцепторам ионов в комплексах. Эти соединения проявляют интенсивную ионоцентрированную люминесценцию при возбуждении в широком УФ-диапазоне спектра. Биологическая активность девяти соединений была изучена in vitro методом бумажных дисков в отношении микобактериального штамма M. smegmatis, который является быстрорастущим непатогенным штаммом, имитирующим бактерии M. tuberculosis, а также используются для первичного скрининга противотуберкулезных препаратов. Гомометаллические комплексы Eu, Sm, Gd показали высокую активность, сопоставимую с активностью противотуберкулезных препаратов - рифампицином и изониазидом (МИК =5-15 нмоль/диск). Гетерометаллические комплексы {ZnGd} продемонстрировали низкую активность, и не перспективны для дальнейших исследований. Наиболее активный в отношении M. smegmatis комплекс [Eu2(3fur)4(OAc)2(phen)2] (МИК 5 нмоль/диск) был изучен в отношении патогенного вирулентного штамма M. tuberculosis H37Rv методом последовательных разбавлений, и показал минимальную ингибирующую концентрацию 12,5 мкг/мл.
Таким образом, показано влияние иона комплексообразователя, карбоксилат аниона и дополнительного N-донорного лиганда на антимикобактериальную активность. Выбраны соединения лидеры для дальнейшего изучения.
Пресс-релиз опубликован на сайтах Газета.ru, https://www.gazeta.ru/science/news/2024/05/29/23122723.shtml?updated
РАН https://new.ras.ru/activities/news/kompleksy-lantanoidov-s-protivoturberkuleznoy-aktivnostyu-perspektivnye-agenty-dlya-biovizualizatsii/
Поиск https://poisknews.ru/himiya/perspektivnye-agenty-dlya-biovizualizaczii-polucheny-kompleksy-lantanoidov-s-protivoturberkuleznoj-aktivnostyu/
Научная Россия (https://scientificrussia.ru/articles/svetasiesa-lantanoidy-pomogut-v-borbe-s-tuberkulezom
РНФ https://www.rscf.ru/news/chemistry/svetyashchiesya-lantanoidy-pomogut-v-borbe-s-tuberkulezom-/
Индикатор https://indicator.ru/chemistry-and-materials/kompleksy-lantanoidov-s-protivoturberkuleznoi-aktivnostyu-perspektivnye-agenty-dlya-biovizualizacii-01-06-2024.htm
Mendeleev.info https://mendeleev.info/kompleksy-lantanoidov-s-protivoturberkuleznoj-aktivnostyu-perspektivnye-agenty-dlya-biovizualizatsii/
Научный микроблог Минобрнауки России (https://sciencemon.ru/office/org/blog/263260/
Дзен (https://dzen.ru/a/ZmJZAAdUql7pxIDY
Публикации
1.
Уварова М.А., Никифорова М.Е., Шмелев М.А., Алиев Т.М.,Метлин М.Т., Тайдаков И.В.,Беккер О.Б., Левицкий О.А., Магдесиева Т.В., Русинов Г.Л., Беляев Д.В, Вахрушева Д.В., Кискин М.А., Луценко И.А., Еременко И.Л.
Lanthanide furoate complexes as promising systems with double effects – From suppression of mycobacteria to potential bioimaging
Inorganica Chimica Acta, Inorganica Chimica Acta. 2024. Vol. 567. p. 122066. (год публикации - 2024)
10.1016/j.ica.2024.122066
Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В ходе выполнения второго года проекта были разработаны методики синтеза, синтезированы и охарактеризованы методами РСА, РФА, ИК-спектроскопии, элементного анализа 12 новых гомо- и гетерометаллических соединений лантаноидов с анионами тиофенкарбоновой, трифторуксусной, налидиксовой кислот и дополнительными N-донорными лигандами (фенантролин, неокупроин, батфенантролин). Гомометаллические комплексы получены в реакции ионного обмена соответствующих ацетатов и хлоридов c соответствующими карбоновыми кислотами с последующим добавлением 1,10-фенантролина и батфенантролина. Для гетерометаллических комплексов {Zn2Gd2} и {Zn2Eu2} предложен простой синтетический подход, при котором удалось соединить в комплексе биологически активный 3d-блок [phenZn] и фотоактивный ион лантаноида. Благодаря наличию трифлат- и трифторацетат-анионов, комплексы оказались растворимы в воде и полярных органических растворителях. Изучение фотофизических свойств показало, что выбранное лигандное окружение способствует передаче энергии и получению ион-центрированной фотолюминесценции. Получены спектры возбуждения, люминесценции, кинетика люминесценции исследуемых комплексов в твердой фазе, рассчитаны значения квантовых выходов, установлено влияние лиганда, d-блока и заместителя в карбоксилат-анионе на оптические свойства комплекса. Комплексы с анионами налидиксовой кислоты и дополнительными лигандами продемонстрировали высокие (до 60%) квантовые выходы и рекордные значения коэффициентов сенсибилизации (до 97%). Стабильность комплексов в воде и ДМСО доказана с помощью УФ-спектроскопии. Изучены антибактериальные свойства комплексов методом бумажных дисков в отношении штаммов M. Smegmatis, E. coli, P. aeruginosa, S. aureus. Комплексы проявляют активность наравне с препаратами сравнения – рифампицин для M. Smegmatis и налидиксовая кислота для E. coli, P. aeruginosa, S.aureus, что говорит о их высоком антибактериальном потенциале. Цитотоксические свойства комплексов в отношении раковых клеток линий SKOV3, HCT116, A549, SKBR3 и в отношении здоровых фибробластов HDF изучены с помощью МТТ теста (in vitro). Для самого высокоселективного комплекса европия (IС50 2,7 мкМ, индекс селективности 3) определен тип связывания с модельной ДНК.
Для самого селексивного, активного, обладающего яркой люминесценцией и лучшей растворимостью комплекса европия показана возможность клеточной биовизуализации на клеточной линии рака легкого с помощью флуоресцентного микроскопа ZOE. Результаты опубликованы в трех статьях в высокорейтинговых рецензируемых журналах и представлены в виде докладов на двух научных конференциях. Также результаты проекта освящены СМИ
РИА Новости https://ria.ru/20251021/onkoterapiya-2049520870.html
Mendeleev.info https://mendeleev.info/razrabotany-perspektivnye-lyuminestsentnye-materialy-s-protivoopuholevoj-aktivnostyu/
Деловая газета "Взгляд"https://vz.ru/news/2025/10/21/1368092.html
Минобрнауки России https://minobrnauki.gov.ru/press-center/news/nauka/98940/
РАН https://new.ras.ru/activities/news/razrabotany-perspektivnye-lyuminestsentnye-materialy-s-protivoopukholevoy-aktivnostyu/
РНФ https://rscf.ru/news/chemistry/na-osnove-redkozemelnykh-metallov-sozdany-perspektivnye-soedineniya-dlya-onkoterapii-i-biovizualizats/
Индикатор https://indicator.ru/medicine/razrabotany-perspektivnye-lyuminescentnye-materialy-s-protivoopukholevoi-aktivnostyu-23-10-2025.htm
Научный микроблог Минобрнауки России https://sciencemon.ru/office/org/blog/264416/
Дзен https://dzen.ru/a/aP5lPLJqOAqANFe5
Поиск https://poisknews.ru/himiya/na-osnove-redkozemelnyh-metallov/
Mendeleev. info - https://mendeleev.info/novye-effektivnye-molekulyarnye-lyuminofory-na-osnove-lantanoidov/
ТГ канал Mendeleev. info - https://t.me/mendeleevinfo/1780
Новый химический журнал - https://sciencemon.ru/office/org/blog/264455/
Дзен - https://dzen.ru/a/aRxHJDFNWhDBLpMf
Научный микроблог Минобрнауки России - https://sciencemon.ru/office/org/blog/264455/
Возможность практического использования результатов
В результате выполнения проекта сформирован научный задел по химическому конструированию агентов для биовизуализации на основе лантаноидов, способствующий развитию персонализированной медицины в России