Синтез азотистых гетероциклов на основе изоцианидов в условиях металлокомплексной активации и активации видимым светом

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 24-23-00367

НазваниеСинтез азотистых гетероциклов на основе изоцианидов в условиях металлокомплексной активации и активации видимым светом

Руководитель Каткова Светлана Александровна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" , г Санкт-Петербург

Конкурс №89 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-102 - Синтез, строение и реакционная способность металло- и элементоорганических соединений

Ключевые слова изоцианиды, металлы платиновой группы, изоцианидные комплексы, металлоорганическая активация, фотокатализ

Код ГРНТИ31.21.19

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Открытие новых каталитических систем является одной из основных задач современной химии. Атом-экономичные, эффективные и экологически нейтральные химические процессы основываются на прямой каталитической функционализации простых молекул. Проблема функционализации таких малоактивных субстратов является одной из главных задач в органическом синтезе широкого спектра органических соединений, обладающих полезными для нужд промышленности и фармацевтики. Применение металлокомплексного катализа инструмент, позволяющий функционализировать малоактивные органосубстраты в органическом синтезе. Подтверждение этому является то, что в химической индустрии на долю гомогенного катализируемого палладиевыми комплексами сочетания приходится 20% современной промышленной продукции. Поэтому разработка и выявление основных стратегий развития в генерации малоактивных субстратов с высокой селективностью и выходом позволит осуществить переход к экологически чистой и ресурсосберегающей энергетике, что стоит в приоритетном направлении развития РФ (приоритетное направление Н2 научно-технологического развития РФ «ресурсосберегающая энергетика»). В проекте поставлена цель разработать новые экономически выгодные высокоэффективные подходы в генерации изоцианидов в реакции с полинуклеофилами с целью получения высокоэффективных методов для функционaлизaции оpгaносубстpaтов полезных для промышленности и фармацевтики. Реализация цели проекта будет основана на комплексном подходе основываясь на фундаментальных исследованиях органической и металлорганической химии, включающей исследования в направлениях: исследование механизмов металлопромотируемую активацию изоцианидов N,N-нуклеофилами и дальнейшее исследование в условиях окисления; (II) детальное изучение металлкатализируемого процесса активации изоцианидов в реакциях с N,N-нуклеофилами в различных условиях; (II) установление детальных механизмов реакции с участием изоцианидов в условиях металлокомплексного катализа в различных условиях. Результатом исследования должно стать – выявление главных факторов и общих закономерностей, влияющих на активацию изоцианидов в условиях металлокомплексного катализа. Конечным результатом проекта будет создание универсального атом-эффективных методов активации изоцианидов. Также запланировано изучить антибактериальную активность синтезированных гетероциклических in vitro. Организационной идеей проекта является работа заявителя на кафедре физической органической химии Института химии СПбГУ. Опыт заявителя в области органического и металлоорганического синтеза комплементарен опыту сотрудников кафедры и института в областях изучения фотохимических процессов, расчётных квантово-химических методов, рентгеноструктурного анализа и спектроскопии ЯМР. Имеющийся у заявителя задел косвенно свидетельствует о том, что прилагаемый проект реализуем и риски невыполнения взятых обязательств крайне малы. Результаты исследования, как и предыдущие работы заявителя, предполагается опубликовать в международных журналах уровня Q1–Q2. По материалам исследование планируется опубликовать не менее трех статей в изданиях, индексируемых в базах данных «Сеть науки» (Web of Science Core Collection) или «Скопус» (Scopus).

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
За первый год выполнения проекта получены следующие результаты: - Получена серия ранее не описанных циклометаллированных комплексов палладия(II) с изоцианидными лигандами [Pd(ppy)Cl(CNR)] (R = Cy, C6H5, C6H4-4F, C6H4-4Cl, C6H4-4Br, C6H4-4I) – 6 примеров. Установлено, что синтезированные изоцианидные циклометаллированные комплексы палладия(II) взаимодействуют с избытком морфолина при комнатной температуре с образованием комплексов палладия(II) с ациклическими диаминокарбеновыми лигандами [Pd(ppy)Сl{C(NHR)(N-морфолино}] (6 примеров). Процесс присоединения морфолина к тройной связи C≡N изоцианида является металлопромотируемым. Полученные C^N-циклометаллированные комплексы палладия(II) выделены с хорошими выходами (74-80%) в виде твердых веществ желто-оранжевого цвета, которые демонстрируют люминесценцию при ультрафиолетовом облучении. - Разработан метод синтеза 2,4,5-трииминозамещенных имидазолов на основе реакции металлокатализируемого сочетания изоцианидов и гуанидинов. В результате оптимизации условий реакций были выявлены оптимальные условия: использование 0,4 эквив. Ni(OAc)2 в качестве катализатора, атмосфера O2 (1 атм), растворитель MeCN, температура 65 °C. Следует отметить, что в оптимизированных условиях не наблюдалось каких-либо продуктов одинарного или тройного внедрения изоцианида и целевые 2,4,5-трииминозамещенные имидазолы получаются с высоким выходом. Продемонстрирована возможность масштабирования синтеза имидазолов в оптимизированных условиях. А также установлено, что реакция может протекать в условиях фотоактивации видимым светом. - Установлен детальный механизм реакции изоцианидов и гуанидинов в условиях металлокомплексного катализа с использованием двух подходов. Согласно, первому подходу были выполнены контрольные эксперименты, такие как исследование влияния кислорода и добавление ингибитора радикальных частиц (ТЕМРО). Второй подход включал исследование процесса взаимодействия N,N-дифенилгуанидина изоцианидов в присутствии родственных кинетически инертных металлов, и именно палладия(II) и платины(II). - Структура всех ранее не описанных соединений установлена комплексом современных физико-химических методов анализа, включая масс-спектрометрию высокого разрешения, ИК спектроскопию, спектроскопию ЯМР; для каждой серии соединений структура подтверждена методом монокристального РСА. По результатам работы первого года выполнения проекта опубликована 1 научная статья в 2024 году в журнале Q1 (согласно базе данных SJR в разделе Chemistry). Результаты работы представлены 6 устными докладами на всероссийских и международных конференциях.

Публикации

1. Карчевский А.А., Каткова С.А. OXIDATIVE ADDITION OF ALKYL HALYDES AND HALOGENS TO PLATINUM(II) ACYCLIC DIAMINOCARBENE COMPLEXES XIII International Conference on Chemistry for Young Scientists “MENDELEEV 2024”, International Conference on Chemistry for Young Scientists “MENDELEEV 2024” — 2-6 September 2024. — St. Petersburg, SPbU— P. 444 (год публикации - 2024)

2. Карчевский А.А., Каткова С.А. Окислительное присоединение алкилгалогенидов и галогенов к ациклическим диаминокарбеновым комплексам Pt(II) и Pd(II) XIV Конференция молодых ученых по общей и неорганической химии: Тезисы докладов конференции , XIV Конференция молодых ученых по общей и неорганической химии: Тезисы докладов конференции — 9-12 апреля 2024 г. — Москва— С. 177 (год публикации - 2024)

3. Гаврилов Г.А., Нгуен Т.К., Каткова С.А., Ростовский Н.В., Кинжалов М.А. СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АЗОТИСТЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ МЕТАЛЛОКАТАЛИЗИРУЕМОГО СОЧЕТАНИЯ ИЗОЦИАНИДОВ И ГУАНИДИНОВ II Междисциплинарная всероссийская молодежная научная школа-конференция с международным участием «Молекулярный дизайн биологически активных веществ: биохимические и медицинские аспекты» (Казань, 2024): тезисы докладов, II Междисциплинарная всероссийская молодежная научная школа-конференция с международным участием «Молекулярный дизайн биологически активных веществ: биохимические и медицинские аспекты» (Казань, 2024): тезисы докладов. — 16-20 сентября 2024 г. — г.Казань — С.42. (год публикации - 2024)

4. Гаврилов Г.А., Нгуен Т.К., Каткова С.А.,Ростовский Н.В., Кинжалов М.А. SYNTHESIS OF BIOLOGYCALLY ACTIVE NITROGENOUS HETEROCYCLES BASED ON A METALL-CATALYZED COUPLING OF ISOCYANIDES AND GUANIDINES International Conference on Chemistry for Young Scientists “MENDELEEV 2024”, International Conference on Chemistry for Young Scientists “MENDELEEV 2024” — 2-6 September 2024. — St. Petersburg, SPbU— P. 436. (год публикации - 2024)

5. Кашина М.В., Лузянин К.В., Кинжалов М.А. GREEN- AND BLUE-LIGHT HYDROSILYLATION PHOTOCATALYSIS WITH PLATINUM(II) METALLA-N-HETEROCYCLIC CARBENE COMPLEXES XIII International Conference on Chemistry for Young Scientists “MENDELEEV 2024”. St Petersburg. September 2–6, 2024. Book of abstracts., XIII International Conference on Chemistry for Young Scientists “MENDELEEV 2024” — 2-6 September 2024. — St. Petersburg, SPbU— P. 636. (год публикации - 2024)

6. Каткова С.А., Карчевский А.А., Кинжалов М.А. ДЕПРОТОНИРОВАННЫЕ АЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИАМИНОКАРБЕНОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ ПЛАТИНЫ(II) И ПАЛЛАДИЯ(II): СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ Сборник тезисов VIII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2024), Сборник тезисов VIII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2024). — 9-13 июня 2024 г. — г. Екатеринбург — С. R-66. (год публикации - 2024)

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
За второй год выполнения проекта получены следующие результаты: - Разработан эффективный и экономичный подход к синтезу хиназолин-2,4(1H,3H)-дионов с низкой каталитической загрузкой, сочетающий высокую селективность, воспроизводимость и потенциал для практического применения в органической и медицинской химии. Изучена каталитическая активность комплексных соединений палладия различного строения, в том числе синтезированных циклометаллированных комплексов палладия(II) c ациклическими карбеновыми лигандами. Установлено, что использование координационно-ненасыщенного фосфинового комплекса [PdCl(μ-Cl)(PPh3)]2 (1 мол.%) в сочетании с ДМФА в качестве растворителя и DBU в качестве основания позволяет достичь количественного выхода целевого продукта за 3 часа. Механистические исследования методом ESI-HRMS подтвердили молекулярный характер катализа и позволили идентифицировать ключевые интермедиаты, включая димерные формы палладия(I), играющие роль динамического резервуара каталитически активных частиц. Предложен каталитический цикл, включающий стадии окислительного присоединения, внедрения изоцианида, активации CO2 и восстановительного элиминирования. Изучение субстратной специфичности метода показало, что реакция применима к широкому ряду 2-иоданилинов и изоцианидов, включая объемные субстраты (адамантилизоцианид, тетраметилбутилизоцианид). На основе разработанного подхода, синтезировано 11 соединений, из которых 5 ранее не были описаны. Масштабирование процесса до миллимольных количеств подтвердило его препаративную перспективность (выход 90%). - Исследование реакции синтеза 2,4,5-триаминозамещенных имидазолов металлокатализируемым сочетанием изоцианидов и гуанидинов продемонстрировало перспективность метода к получению редких имидазольных соединений. Подход позволяет не только варьировать строение 1,3-диарилгуанидинов введением электронодонорных и электроноакцепторных групп, но и структуру изоцианидов. В результате, было получено 13 новых 2,4,5-триаминозамещенных имидазолов. Синтезированные имидазолы проявляют устойчивость к гидролизу в умеренных кислотных и щелочных условиях, но могут быть преобразованы в имидазолоны путем кислотного гидролиза. Установлен детальный механизм реакции изоцианидов и гуанидинов в условиях металлокомплексного катализа на основе двух подходов. Согласно, первому подходу были выполнены контрольные эксперименты и ESI-HRMS мониторинг. Второй подход включал исследование процесса взаимодействия N,N-дифенилгуанидина и изоцианидов в присутствии родственных кинетически более инертных металлов, а именно палладия(II) и платины(II) в условиях термического нагрева и индуцирования видимым светом. - Полученные 2,4,5-триаминоимидазолы продемонстрировали высокую антибактериальную активность с минимальными ингибирующими концентрациями до 0,38 мкг/мл в отношении устойчивых к антибиотикам грамположительных и грамотрицательных бактерий из группы ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter). В свою очередь, синтезированные хиназолин-2,4(1H,3H)-дионы проявили умеренную антибактериальную активность в отношении метициллин-резистентного штамма S. aureus. Полученные данные открывают возможности для дальнейших исследований их биологических свойств. - Структура всех ранее не описанных соединений установлена комплексом современных физико-химических методов анализа, включая масс-спектрометрию высокого разрешения ESI-HRMS, ИК спектроскопию, спектроскопию ЯМР; для каждой серии соединений структура подтверждена методом монокристального РСА. По результатам научной работы за второй год подготовлены и опубликованы 2 статьи, одна из которых в журнале первого квартиля Q1. Результаты работы представлены 2 устными докладами на международных конференциях.

Публикации

1. Каткова С.А., Гаврилов Г.А. СИНТЕЗ 2,4,5-ТРИАМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДАЗОЛОВ НА ОСНОВЕ НИКЕЛЬКАТАЛИЗИРУЕМОГО СОЧЕТАНИЯ ИЗОЦИАНИДОВ И ГУАНИДИНОВ XXIX Международная Чугаевская конференция по координационной химии (Казань, 2025): тезисы докладов. – Казань: ИОФХ им. А.Е. Арбузова, XXIX Международная Чугаевская конференция по координационной химии (Казань, 2025): тезисы докладов. – 23-27 июня 2025 г. - Казань: ИОФХ им. А.Е. Арбузова –С. 116 (год публикации - 2025)

2. Гаврилов Г.А., Нгуен К., Каткова С.А., Ростовский Н.В. , Рогачева Е.В., Краева Л.А., Кинжалов М.А. Oxidative Coupling of Guanidines and Isocyanides Catalyzed by Nickel(II):Access to Imidazoline Derivatives with Antibacterial Activity ChemMedChem, ChemMedChem. 2025. Vol. 20. Iss. 7. P. e202400904. (год публикации - 2025)
10.1002/cmdc.202400904

3. Нгуен Т. К., Каткова С.А., Краева Л. A. , Ростовский Н.В., Кинжалов М.А. Palladium-Catalyzed Three-Component Coupling of 2-Iodoanilines, Isocyanides, and Carbon Dioxide Russian Journal of Organic Chemistry, Russian Journal of Organic Chemistry, 2025, Vol. 61, No. 7, pp. 1319–1331 (год публикации - 2025)
0.1134/S107042802560305X

4. Нгуен Т.К., Каткова С.А., Кинжалов М.А. CYCLIZATION REACTION OF 2-IODOANILINES, ISOCYANIDES AND CARBON DIOXIDE UNDER PALLADIUM CATALYSIS Renewable resources: forest biomass processing technologies, chemistry, medicine , Renewable resources: forest biomass processing technologies, chemistry, medicine — 24-26 September 2025. – Saint Petersburg: St. Petersburg StateForest Technical University. – P. 29. (год публикации - 2025)

Возможность практического использования результатов
Разработанные в рамках проекта подходы к каталитической функционализации простых молекул открывают перспективность к развитию атом-экономичных, эффективных и экологически нейтральных химических процессов получения фармацевтически-значимых азотистых гетероциклов.