Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В рамках выполнения данного проекта перед нами стояла задача, направленная на исследование синтетических возможностей внутримолекулярной электрофильной ипсо-деароматизации алициклических спиртов, содержащих в бета-положении орто-метоксифенильные(нафтильные) группы на основе внутримолекулярной реакции Риттера, как для получения азаспиро-2,4-циклогексадиенонов, так и для разработки домино-последовательностей «электрофильная внутримолекулярная деароматизация/внутримолекулярное 1,2- или 1,6-присоединение» для получения полианнелированных аза-гетероциклов. Для решения поставленной задачи на первом этапе выполнения проекта мы провели систематическом изучение взаимодействия 2-(2-метоксифенил)циклогексан-1-олов с рядом тиоцианатов и нитрилов. Обнаружено, что реакция 2-(2-метоксифенил)циклогексан-1-олов с тиоцианатами в условиях кислого катализа в результате электрофильной ипсо-деароматизации на основе реакции Риттера приводит стереоселективному образованию гидрированных спироиндоленинов. Установлены границы применимости данного метода. Алкилтиоцианаты и бензилтиоцианат дают спироиндоленины с умеренными и хорошими выходами, в то время как использование β-оксотиоцианатов качестве субстратов неэффективно. Обнаружено, что эффективность внутримолекулярной ипсо-деароматизации также зависит как от заместителей в α-положении к гидрокси группе в исходных спиртах, так и от заместителей в 2-метоксифенильном фрагменте. Изучены некоторые превращения полученных гидрированных спироиндоленинов. На примере 2'-(этилтио)-3,7a'-диметил-3a',4',5',6',7',7a'-гексагидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-2,4-диен-6-она показано, что в результате кислотного гидролиза последнего при кипячении в 15% H2SO4 происходит раскрытие индольного фрагмента по связи С=N с образованием соответствующего амида. Обнаружено, что при кипячении в дихлорэтане в присутствии SiO2 2'-(этилтио)-3,7a'-диметил-3a',4',5',6',7',7a'-гексагидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-2,4-диен-6-он перегруппировывается в бензоксазепин. Найдено, что реакции 2-(5-метил-2-метоксифенил)циклогексан-1-ола с такими нитрилами как фенилацетонитрил, этиловый эфир циануксусной кислоты, пропионитрил и пара-метоксибензонитрил, в условиях кислого катализа протекают не так однозначно как с тиоцианатами. Оказалось, что возможность реализации электрофильной ипсо-деароматизации зависит от природы нитрила. Так, взаимодействие 2-(5-метил-2-метоксифенил)циклогексан-1-ола с фенилацетонитрилом и этиловым эфиром циануксусной кислоты приводит к получению соответствующих спироиндоленинов. В результате конденсации спирта с пропионитрилом и пара-метоксибензонитрилом продукты внутримолекулярной электрофильной ипсо-деароматизации не образуются или образуются в следовых количествах. В этих случаях вместо внутримолекулярной ипсо-циклизации происходит нуклеофильное присоединение воды к нитрилиевому иону, в результате чего образуются соответствующие амиды  классические продукты реакции Риттера. Установлено, что конденсация спиртов ряда 2-(2-метоксифенил)циклогексан-1-олов с орто-аминобензонитрилами, содержащими как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители в ароматическом кольце, в концентрированной серной кислоте приводит к стереоселективному образованию цис-сочлененных 2,3,4,4a,13,13a-гексагидро-1H-хинолино[4,3,2-kl]акридинов с выходами 42–73%. Образование хинолино[4,3,2-kl]акридинов происходит за счет реализации домино-последовательности «электрофильная внутримолекулярная деароматизация/внутримолекулярное 1,2-присоединение/расширение цикла». Аналогичная реакция с участием 2-(5-метил-2-метоксифенил)циклогексан-1-ола и нитрила 2-аминоникотиновой кислоты приводит к получению цис-сочлененного 2,3,4,4a,13,13a-гексагидро-1H-нафтиридино[4,3,2-gh]фенантридина с выходом 85%. В случае реакции (2-метоксифенил)циклогексан-1-олов с 4-аминопиримидин-5-карбонитрилом реализуется диастереоселективная домино-последовательность «электрофильная внутримолекулярная деароматизация/внутримолекулярное 1,6-присоединение» в результате чего удалось получить 2,3,4,4a,6,8a,9,14a-октагидроиндоло[2,3-d]пиримидо[4,5-b]хинолин-5(1H)-оны.

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В рамках проекта был изучен синтетический потенциал внутримолекулярной электрофильной ипсо-деароматизации 2-(орто-метоксиарил)замещенных алициклических спиртов на основе реакции Риттера. С этой целью было проведено систематическое исследование взаимодействия указанных спиртов с широким кругом тиоцианатов и нитрилов в условиях кислотного катализа. В 2025 году были получены следующие ключевые результаты: Установлены основные закономерности взаимодействия 1-метил-(4-R-5-R1-2-метоксифенил)циклогексан-1-олов с бензонитрилами и фенилацетонитрилами в условиях кислотного катализа и выявлено влияние заместителей в 2-метоксифенильном фрагменте спиртов и природы нитрила на характер образующихся продуктов. Обнаружено, что реакции 1-метил-2-(5-метил-2-метоксифенил)циклогексан-1-ола с PhCN и бензонитрилами, содержащими электроноакцепторные или электронодонорные группы в пара- или мета-положениях к нитрильной группе в условиях катализа H2SO4 приводят к получению смесей частично гидрированных спиро[циклогексан-1,3'-индол]-2,4-диен-6-онов и N-1-метил-2-(5-метил-2-метоксифенил)циклогексил)бензамидов с преобладанием последних. Орто-замещенные бензонитрилы реагируют с данным спиртом с образованием N-1-метил-2-(5-метил-2-метоксифенил)циклогексил)бензамидов. Показано, что реакции 1-метил-2-(5-метил-2-метоксифенил)циклогексан-1-ола с 4-метокси- и 3,4,5-триметоксифенилацетонирилами и фенилацетонитрилом приводят к получению смесей спиро[циклогексан-1,3'-индол]-2,4-диен-6-онов и N-1-метил-2-(5-метил-2-метоксифенил)циклогексил)арилацетамидов. В тоже время в результате реакции с участием 3,4-диметоксифенилацетонитрила реализуется диастереоселективный домино-процесс, который включает внутримолекулярную электрофильную ипсо-деароматизацию по реакции Риттера и внутримолекулярный нуклеофильный перехват спиро-σ-интермедиата по атому C6'' 3,4-диметоксифенильным фрагментом, что приводит к образованию частично гидрированного дибензо[b,d]карбазол-4,10-диона. Установлено, что в случае взаимодействия 1-метил-2-(4,5-диметил-2-метоксифенил)циклогексан-1-ола с 4-бромбензонитрилом или 3,4-диметоксифенилацетонитрилом, образующийся в результате электрофильной ипсо-циклизации спиро-σ-комлекс стабилизируется за счет депротонирования метильной группы при атоме С4'', что приводит к образованию производных 4-метилен-3a',4',5',6',7',7a'-гексагидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-2,5-диена. Аналогичные реакции с 1-метил-2-(2-метоксифенил)циклогексан-1-олом дают сложные смеси продуктов, идентифицировать которые не удалось. Разработан диастереоселективный метод синтеза частично гидрированных ксантено[9,8a-b]индолов на основе кислотно-катализируемой домино-реакции 1-алкил-2-(5-метил-2-метоксифенил)циклогексан-1-олов и 2-гидроксибензонитрилов, включающей внутримолекулярную электрофильную ипсо-деароматизацию по реакции Риттера и внутримолекулярный нуклеофильный перехват спиро-σ-интермедиата фенольной гидроксильной группой по атому С2''. Аналогичная реакция с участием 2-гидрокси-1-нафтонитрила приводит к получению частично гидрированного бензо[d]нафто[1,8-ab]карбазол-4-она, образование которого происходит в результате нуклеофильного присоединения нафтильного фрагмента по атому С6'' спиро-σ-интермедиата. Разработан диастереоселективный метод синтеза частично гидрированных пиридо[4,3,2-gh]фенантридинов, конденсированных с тиофеновым или пиразольными фрагментами, на основе кислотно-катализируемой домино-реакции 1-метил-2-(5-метил-2-метоксифенил)циклогексан-1-ола с 2-аминотиофен- и 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрилами и 5-амино-1H-пиразол-4-карбонитрилом, включающей внутримолекулярную электрофильную ипсо-деароматизация по реакции Риттера, внутримолекулярный нуклеофильный перехват спиро-σ-интермедиата аминогруппой по атому С2'' и ароматизацию посредством 1,2-алкильного сдвига. Показано, что реакции 1-метил-2-(5-метил-2-метоксифенил)циклогексан-1-ола с арилтиоцианатами в условиях катализа H2SO4 в результате внутримолекулярной электрофильной ипсо-деароматизации по реакции Риттера приводят к диастероселективному образованию частично гидрированных спиро[циклогексан-1,3'-индол]-2,4-диен-6-онов. Разработан метод синтеза 1-метил-2-(5-метил-2-метоксифенил)циклопентан-1-ола и 1-метил-2-(1-метоксинафтален-1-ил)-1-ола. Найдено, что 1-метил-2-(1-метоксинафтален-2-ил)циклогексан-1-ол реагируют с арил-, бензил- и алкилтиоцианами в условиях катализа H2SO4 с образованием как продуктов внутримолекулярной электрофильной ипсо-деароматизации – частично гидрированных спиро[индол-3,2'-нафталинен]-1'-онов, так и бензо[j]фенантридинов, которые являются результатом орто-циклизации нитрилиевого иона. Установлено, что в результате конденсации 2-(1-метоксинафтален-2-ил)циклогексан-1-ола с 2-аминобензонитрилами в CF3SO3H реализуется домино-последовательность “внутримолекулярная электрофильная ипсо-деароматизация по реакции Риттера/внутримолекулярный нуклеофильный перехват спиро-σ-интермедиата амино группой по положению С2''/ароматизация посредством 1,2-алкильного сдвига”, которая приводит к диастереоселективному образованию частично гидрированных бензо[c]хинолино[2,3,4-mn]акридинов. Показано, что 1-метил-2-(5-метил-2-метоксифенил)циклопентан-1-ол является подходящим субстратом как для электрофильной ипсо-деароматизации на основе реакции Риттера, так и реализации домино-процесса “внутримолекулярная электрофильная ипсо-деароматизация/внутримолекулярный нуклеофильный перехват спиро-σ-интермедиата аминогруппой по положению С2''/ароматизация посредством 1,2-алкильного сдвига”. Так, в результате взаимодействия 1-метил-2-(5-метил-2-метоксифенил)циклопентан-1-ола с этилтиоцианатом был получен спиро[циклогексан-1,3'-циклопента[b]пиррол]-2,4-диен-6-он, а в случае взаимодействия с 2-амино-5-нитробензонитрилом –циклопента[5,6]пиридо[4,3,2-kl]акридин. Показано, что некоторые из синтезированных хинолино[4,3,2-kl]акридинов (синтезированы на первом этапе выполнения проекта, 2024 год) проявляют высокую высокую антибактериальную активность в отношении штаммов S. epidermidis ATCC 29887 и M. smegmatis mc2 155. Получены оптические и электрохимические характеристики хинолино[4,3,2-kl]акридинов (синтезированы на первом этапе выполнения проекта, 2024 год), различающихся характером заместителя в положении С11 акридинового цикла (NO2, OMe и H). Установлены закономерности влияния данных заместителей на положение граничных орбиталей, оптическую и электрохимическую ширину запрещённой зоны и величины стоксовых сдвигов исследуемых хинолино[4,3,2-kl]акридинов..