Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Патогенетические механизмы эпилепсии, несмотря на длительную историю изучения остаются предметом обсуждения. Мезиальная височная эпислепсия связана со склерозом гиппокампа, и часто плохо поддается фармакологической коррекции. Помимо реактивного глиоза и повреждения нейронов гиппокампа при эпилепсии наблюдаются патологические пластические изменения гранулярного слоя зубчатой извилины гиппокампа, связанные в том числе с нарушениями нейрогенеза, миграции и дифференцировки нейронов в субгранулярной зоне гиппокампа. Выполняемый проект посвящен исследованию роли митохондриальной динамики в изменениями дифференцировки клеток зубчатой извилины гиппокампа в норме и при эпилептогенезе. На настоящем этапе проведена оценка изменений белка Drp1 (регулятора митохондриального деления) у животных с каинат-индуцированным повреждением гиппокампа (моделью склероза гиппокампа, ассоциированного с мезиальной височной эпилепсией) и выполнено исследование влияние ингибитора Drp1 — mdivi-1 на морфологические и поведенческие показатели у контрольных и экспериментальных животных. В ходе выполнения проекта исследованы морфологические показатели изменений структур гиппокампа, дифференцировки нейронов гранулярного слоя (с использованием иммунофлуорсецентного выявления маркерных белков незрелых нейронов: даблкортина, полисиалированной нейрональной молекулы клеточной адгезии) и включения бромдезоксиуридина в делящиеся клетки нейрогенной ниши. Получены данные о перестройке митохондриальной сети и изменении распределения белка митохондриального деления, ГТФ-азы Drp1 в гиппокампе на каинат-индуцированной модели эпилепсии, указывающие на роль Drp1 в патологических перестройках в зубчатой извилине гиппокампа при эпилетптогенезе, что позволяет рассматривать белки-регуляторы митохондриальной динамики в качестве потенциальной мишения для фармакологического воздействия. Проведена оценка влияния ингибитора Drp1 - mdivi-1 (ингибитора митохондриального деления) на дифференцировку, пролиферацию и созревание нейрональных предшественников. Mdivi-1 подавлял нейрогенез и развитие нейронов гранулярного слоя зубчатой извилины гиппокампа. Наряду с изменениями нейрогенеза mdivi-1 влиял на распределение синаптических белков синаптофизина и PSD95 в зубчатой извилине гиппокампа и митохондриальные показатели. Результаты настоящего этапа исследования указывают на существенную роль митохондриальной динамики в постнатальном нейрогенезе и формировании фенотипа зрелого гранулярного нейрона гиппокампа и указывают на возможные подходы к фармакологической коррекции патологических пластических перестроек гиппокампа при эпилепсии, направленные на регуляцию митохондриальной динамики.

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Изучение молекулярных механизмов регуляции динамики митохондрий рассматривается как перспективное направление при разработке современных фармакологических средств. Модуляция митохондриальной динамики, в частности, представляет интерес в качестве подхода к терапии мезиальной височной эпилепсии со склерозом гиппокампа, считающейся наиболее частой причиной фармакорезистентной эпилепсии. Эффективные медикаментозные стратегии лечения данного состояния отсутствуют. Данный проект посвящен исследованию роли митохондриальной динамики в дифференцировке клеток нейрогенной ниши гиппокампа при моделировании мезиальной височной эпилепсии и возможности коррекции аберрантного нейрогенеза соединением Mdivi-1 (ингибитором белка деления митохондрий Drp1). Выполнена оценка изменений белков регуляторов слияния и деления митохондрий у животных с каинат-индуцированным повреждением гиппокампа (моделью склероза гиппокампа, ассоциированного с мезиальной височной эпилепсией) и проведена оценка возможностей модуляции митохондриальной динамики для подавления нейродегенерации и аберрантной пластичности с помощью ингибитора Drp1-зависимого деления митохондрий mdivi-1. Исследованы перестройки митохондриальной сети и изменения содержания и распределения белков-регуляторов митохондриальной динамики в гранулярных нейронах зубчатой извилины гиппокампа на каинат-индуцированной модели эпилепсии после воздействия mdivi-1. Проведена оценка влияния mdivi-1 на пролиферацию, дифференцировку и созревание нейрональных предшественников и уровень синаптических белков (синаптофизина и PSD95) в зубчатой извилине гиппокампа на разных сроках после воздействия mdivi-1. Результаты морфологического исследования соотнесены c данными, полученными при поведенческом тестировании экспериментальных животных, что в совокупности, дает наиболее полное представление о потенциале применения данного ингибитора в качестве предполагаемого лекарственного препарата. Несмотря на большое количество обнадёживающих экспериментальных данных, применение ингибиторов митохондриальной динамики для коррекции патологических процессов в гиппокампе требует дифференцированной оценки их влияния на различные типы клеток. Эффекты mdivi-1 необходимо исследовать на разных сроках после воспроизведения повреждения гиппокампа, что позволит определить его истинный терапевтический потенциал. В большинстве работ, характеризующих нейропротекторные свойства mdivi-1, он был использован превентивно, что не позволяет полностью транслировать установленные защитные эффекты на реальные клинические условия. Полученные нами данные указывают на возможность модуляции аберрантного нейрогенеза путём ингибирования деления митохондрий, однако практические перспективы применения mdivi-1 для коррекции патологических процессов в гиппокампе ограничивает множественность эффектов mdivi-1 в отношении разных клеточных популяций гиппокампа и сложность их контроля.