Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Проект направлен на решение актуальной научной проблемы, связанной с раскрытием молекулярно-генетических механизмов развития синуклеинопатий, группы нейродегенеративных заболеваний, связанных с патологическими изменениями белка альфа-синуклеина в клетках мозга. Большинство форм синуклеинопатий являются спорадическими и имеют многофакторную природу, что определяет участие различных факторов риска в их развитии. Одним из таких предрасполагающих генетических факторов рассматривается участие различных полиморфных вариантов гена SNCA. В нашей работе мы провели генетический скрининг двадцати полиморфных вариантов гена SNCA, локализованных в различных регуляторных областях гена SNCA, для которых на основании общегеномных ассоциативных исследований (GWAS) были выявлены значимые ассоциации с синуклеопатиями. Исследование было проведено для пациентов с тремя основными формами синуклеинопатий: 96 пациентов с диагнозом «болезнь Паркинсона» (БП), установленным согласно критериям Международного общества по изучению болезни Паркинсона и расстройствам движения; 52 пациента с диагнозом «мультисистемная атрофия» (МСА), из которых у 18 пациентов диагностирован мозжечковый тип (МСА-С), у 34 — паркинсонический тип (МСА-П), в соответствии с критериями диагностики МСА; 11 пациентов с диагнозом «деменция с тельцами Леви» (ДТЛ), установленным согласно соответствующим критериям диагностики. Контрольная группа составила - 66 неврологически здоровых добровольцев. Группы были представлены преимущественно лицами славянской этнической принадлежности, проживающими на территории европейской части Российской Федерации. Несмотря на то, что отобранные нами полиморфные варианты гена SNCA ассоциированы с риском развития БП, только два варианта rs3822086 и rs11931074 в нашем исследовании проявили тенденцию к увеличению риска развития БП, применение поправки Беньямини-Хохберга нивелировало значимость этих ассоциаций. Еще одна нуклеотидная замена rs2245801 проявила значимую ассоциацию к снижению риска развития БП. Полученные результаты, по-видимому, связаны, в первую очередь, c гетерогенностью группы БП (как клинической картины, так и скорости прогрессирования заболевания), что не позволило заметить значимые ассоциации с отдельными формами БП, а также с популяционными особенностями. Несмотря на малочисленность группы ДТЛ в нашей работе нам удалось выявить тенденцию к снижению риска для двух SNP rs2619364 и rs2619363, а для одной rs1372519 к увеличению риска, однако применение поправки Беньямини-Хохберга нивелировало значимость всех этих ассоциаций, по-видимому, в следствии недостаточной мощности анализа. Наиболее результативно в нашем исследовании проявила себя группа МСА. Двенадцать из 20 проанализированных полиморфных вариантов гена SNCA оказались статистически значимыми для риска (рadj (FDR)<0,05) и для них была проведена количественная оценка связи между наличием заболевания и статусом генотипа. К настоящему времени в литературе такие исследования немногочисленны, так как эпидемиологические данные по МСА, единичны (только в 2022 году были опубликованы критерии по диагностике МСА). Семь анализируемых SNP проявили значимую ассоциацию с риском развития МСА для нашей когорты пациентов (rs7687945, rs2301134, rs2301135, rs3756063, rs3822086, rs3857059 и rs11931074), которое было подтверждено только для пациентов с МСА-П в доминантной модели наследования, когда минорный аллель как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии оказывает влияние на развитие заболевания. Еще пять SNP (rs2619361, rs2619362, rs2619363, rs2619364 и rs181489), для которых в нескольких исследованиях были продемонстрированы значимые ассоциации с увеличением риска развития БП в нашем исследовании проявили протективную роль минорного аллеля этих SNP в отношении МСА. Таким образом мы впервые проанализировали большую группу полиморфных вариантов, расположенных в различных регуляторных областях гена SNCA, на наличие ассоциаций с риском развития трех форм синуклеинопатий (болезнь Паркинсона, мультисистемная атрофия и деменция с тельцами Леви) в российской популяции. Наше исследование имело несколько ограничений. Во-первых, небольшой объем исследуемой выборки и отдельных групп мог снижать мощность анализа, увеличивая вероятность невыявления значимых ассоциаций. Во-вторых, некоторые значимые ассоциации могли быть нивелированы строгой поправкой на множественные сравнения. Также результаты оценки риска и его значимости зависели от популяционных особенностей сформированной контрольной группы. С учетом вышеуказанных ограничений, в результате проведенного исследования нами были установлены значимые ассоциации полиморфизмов SNCA с различными формами синуклеинопатий. Данная работа требует дальнейшего продолжения на больших, выверенных когортах пациентов в комплексных исследованиях по изучению роли генетических и эпигенетических факторов в регуляции экспрессии гена SNCA с учетом наших популяционных особенностей.