Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В процессе выполнения первого этапа научного проекта сформирована первичная гипотеза о неблагоприятных кардиоваскулярных событиях, а также предикторах их развития у больных со злокачественными новообразованиями, получающими терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТ). Опираясь на полученные сведения и, согласно критериям включения, критериям исключения начато проспективное наблюдательное исследование, в ходе которого проводился анализ состояния сердечно-сосудистой системы у онкологических пациентов, получающих противоопухолевую терапию ИКТ, в ближайшем и отдаленном периоде лечения. На начальном этапе проведено первичное сердечно-сосудистого обследование, направленное на выявление факторов риска, имеющихся структурно-функциональных изменений миокарда и сосудов, оценки выраженности стресса, двигательной активности с использованием физикальных, лабораторных, инструментальных методов обследования (электрокардиография, допплерэхокардиография, ультразвуковое допплеровское исследование сонных артерий); проводилось заполнение опросников пациентами (опросник Вайсмана, Миннесотский опросник качества жизни у больных с ХСН, Короткий международный опросник для определения физической активности International Ques-tionnaire on Physical Activity — IPAQ, SF-36 (Анкета оценки качества жизни) и ведение дневника, отражающего наличие жалоб, уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений, проводимой терапии. Проведен забор биологического материала (цельной крови, сыворотки крови, мочи) для проведения биохимического, генетического, иммуноферментного анализа. Проведено замораживание материала при температуре -70ºС. Через три месяца с целью выявления ранней кардиотоксичности контрольных точек иммунного ответа у больных со злокачественными новообразованиями вновь проведено физикальное обследование. Получены образцы биологического материала (цельная кровь, сыворотка крови, моча с их замораживанием при температуре -70ºС) для оценки динамики лабораторных показателей, отражающих патологические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, оценки показателей гемостаза, кардио-ренальных взаимоотношений. Проведено повторное инструментальное обследование с дополнительным изучением структуры и функции сердца для оценки выраженности фиброза и воспалительных изменений с помощью дополнительных визуализирующих методов (магнитно-резонансная томография сердца). Пациенты повторно заполняли опросники для оценки выраженности стресса, изменения двигательной активности (как факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, так и проявлений сердечно-сосудистого неблагополучия), оценки динамики показателей качества жизни. Проводился анализ дневников пациентов с целью оценки динамики жалоб, уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений, необходимости контроля клинического состояния, необходимости амбулаторных визитов к врачу и/или госпитализации по поводу возникших кардиоваскулярных событий. В проспективное исследование включено 47 пациентов (27 мужчин, 20 женщин), средний возраст 59,5±7,38 лет. Исходно низкий сердечно-сосудистый риск определен у 9 (19,1%) пациентов, умеренный риск – у 10 (21,3%) больных, высокий или очень высокий кардиоваскулярный риск – у 28 (59,6 %) пациентов. Впервые возникшие кардиоваскулярные осложнения на фоне терапии злокачественных новообразований ИКТ выявлялись с высокой частотой (17,6%), характеризовались снижением фракции выброса левого желудочка, увеличением конечно-диастолического объема и конечно-диастолического размера, нарастанием показателей диастолической дисфункции миокарда (пик Е, А, отношения Е/А, удлинение времени изоволюмического расслабления). Статистически-значимых различий показателя глобальной продольной деформации левого желудочка не выявлено. Терапия ИКТ ответа ассоциировалась с нарастанием выраженности атеросклеротического поражения сонных артерий: отмечено увеличение степени стеноза общей сонной артерии (р=0,05), тенденция к нарастанию количества визуализированных атеросклеротических бляшек (р=0,06); отмечена тенденция к снижению показателя растяжимости сосудистой стенки (р=0,07), ассоциирующаяся с нарастанием значения Модулей эластичности Петерсона (р=0,05), Юнга (р=0,04), коэффициента жесткости (р=0,09), скорости пульсовой волны (р=0,01); выявлено снижение значения показателя лодыжечно-плечевого индекса (р=0,001). Манифестация сердечно-сосудистых осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями на фоне терапии ИКТ была ассоциирована с возрастом (β=0,32; R2 =0,20; р=0,07), уровнем СРБ (β=0,46; R2 =0,22; р=0,005) (модель – множественная линейная регрессия). Создана электронная база данных для формирования локального ретроспективно-проспективного регистра пациентов со злокачественными новообразованиями, находящимися на терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Анализ сформированного регистра показал, что 44,7% пациентов продолжали работать. Среди факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний превалировали возраст, мужской пол, курение, низкая физическая активность, ожирение, высокий уровень стресса, высокий уровень С-реактивного белка, гиперхолестеринемия. Пациенты характеризовались высокой коморбидностью. Наиболее распространенным коморбидными заболеванием оказалась гипертоническая болезнь (61,2%), хроническая сердечная недостаточность (27,1%), сахарный диабет/нарушение толерантности к глюкозе (29,4%), хроническая болезнь почек (37,6%). Подготовлены документы для государственной регистрации Базы данных «Факторы риска кардиоваскулярных осложнений у онкологических больных, получающих терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа». База данных предназначена для оценки распространенности факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у онкологических больных, получающих терапию ИКТ, а также разработки программ их первичной и вторичной профилактики. Продолжен набор биологического материала для получения данных, имеющих диагностическую и прогностическую значимость в развитии кардиотоксичности, ассоциированной с терапией ИКТ. Сформирована группа для получения данных о поздней кардиотоксичности, ассоциированной с лечением ИКТ у больных со злокачественными новообразованиями. Полученные данные о факторах риска сердечно-сосудистых осложнений и ассоциированных с развитием кардиотоксичности у больных со злокачественными новообразованиями, получающих ИКТ-терапию, обосновывают необходимость как предварительного обследования у кардиолога, так и динамического наблюдения, с коррекцией факторов риска и развивающихся кардиоваскулярных осложнений. Подготовлена отчетная документация о выполненном объеме работ первого этапа.

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Завершен набор пациентов. В научном проекте приняло участие 85 пациентов с достоверным диагнозом злокачественного новообразования, требующего, согласно действующим клиническим рекомендациям, терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТ). Составлено подробное описание выборки обследуемых пациентов. Рассчитаны статистические показатели, характеризующие возраст, социальный статус, частоту факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, частоту коморбидных заболеваний, приверженность к терапии, направленную на лечение сердечно-сосудистых заболеваний. Уточнен социальный статус пациентов. Анализ сформированного регистра показал, что 48,2% пациентов продолжали работать. Пациенты характеризовались высокой коморбидностью: значение индекса Коморбидности Charlson составил 7,0 (6,0; 8,0) баллов; наиболее распространенным коморбидными заболеванием оказалась гипертоническая болезнь (61,2%), хроническая сердечная недостаточность (27,1%), сахарный диабет/нарушение толерантности к глюкозе (29,4%), хроническая болезнь почек (37,6%). При этом согласно, «Вопроснику количественной оценки приверженности лечению КОП-25», 8,2% (n=7) пациентов показали Высокий уровень приверженности, 58,8% (n=50) – Средний, 32,9% (n=28) больных – Низкий уровень приверженности к терапии кардиологических заболеваний и коррекции факторов риска (дислипидемии). 4 пациента (4,7%) оказались моложе 40 лет, в связи с чем риск по шкале SCORE2/ SCORE2-OP не был определен. 87% (n=74) характеризовались высоким риском по шкале SCORE2/ SCORE2-OP; 8,2% (n=7) – умеренным сердечно-сосудистым риском. После проведения оценки ранних сердечно-сосудистых осложнений (ССО) участие в исследовании продолжило 68 пациентов (медиана наблюдения составила 8 месяцев). Поздние ССО у онкологических больных, получающих терапию ИКТ-терапию ассоциировались с хронической сердечной недостаточностью (прогрессированием или развитием de novo) (n=12; 17,6%), фибрилляцией предсердий (n=2; 2,9%), развитием острого нарушения мозгового кровообращения (n=1; 1,5%). У 1 (1,5%) пациента развился острый коронарный синдром. У 7 пациентов (10,3%) сердечно-сосудистые проявления сочетались с отсутствием контроля артериальной гипертензии, потребовавшей коррекции гипотензивной терапии. В группе онкологических больных с ССО на фоне терапии ИКТ уровень физической активности оказался ниже, чем у пациентов без кардиоваскулярных осложнений (КВО) (7,0 (5,0; 11,0) и 15,0 (12,0; 19,0) баллов, р=0,002). Низкая физическая активность была ассоциирована с манифестацией ССО (R2 =0,37; р=0,001). В группе пациентов ИКТ-терапии и ССО преобладали лица с высоким уровнем стресса (опросник PSM25) (р=0,007), анализ показателей опросника «SF-36» выявил снижение уровня как составляющих, так и интегральных значений физического и психологического компонентов здоровья. Осуществлен лабораторный этап работы. В динамике у пациентов с ССО ИКТ-терапии отмечено нарастание уровня СРБ (p=0,02), IL1β (p=0,03), IL6 (р=0,02), IL10 (p=0,04), IL18 (p=0,02). Уровень гомоцистеина, как маркера дисфункции эндотелия, оказался статистически значимо выше в группе больных с КВО (39,59 (28,7; 44,3) и 27,92 (23,0; 31,0), мкмоль/л, р=0,001). В ходе многофакторного регрессионного анализа выявлена ассоциация концентрации гомоцистеина и индекса массы миокарда левого желудочка (R2=0,35, р=0,04); E (R2=0,30, р=0,05); относительной толщины стенок левого желудочка (R2=0,32, р=0,04) Изучение показателей гемостаза не выявило достоверных различий протромбинового индекса (p=0,23), активированного парциального тромбопластинового времени (p=0,32); Д-димера (p=0,18) в зависимости от наличия ССО. Статистически значимой разницы уровня трансформирующего фактора роста бета (TGF-beta) (p=0,08), C-терминального пропептида проколлагена I типа (PICP) (p=0,09) в зависимости от наличия ССО не получено, что требует увеличения выборки и длительности наблюдения. В группе пациентов с ССО выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), мл/мин/1,73м2 (51 (41,5; 63,4) и 64 (54,3; 95,0), р=0,02), нарастание уровня IL-18, пг/мл (31,0 (16,8; 47,1) и 37,9 (23,7; 55,8), р=0,02); NGAL, нг/мл 6,93 (2,92; 8,61) и 5,45 (3,78; 6,67), р=0,03). Установлена обратная взаимосвязь значения СКФ и индекса массы миокарда левого желудочка (r= –0,33, p=0,03). Манифестация ССО на фоне ИКТ- терапии была ассоциирована с уровнем IL-18 (R2 =0,10; р=0,03), уровнем NGAL (R2 =0,13; р=0,007); СКФ ((R2 =0,32; р=0,001) (модель – множественная линейная регрессия). Для построения модели риска ССО, с учетом функции почек, отражающую кардиоренальные взаимосвязи, проведен логистический регрессионный анализ. Уравнение логистической регрессии: logit (p)=0,694+0,108хNGAL – 0,038хСКФ (p=0,0005). Проведено молекулярно-генетическое исследование. у 47,1% (n=40) больных выявлена замена нуклеотида цитозина (C) в позиции 677 тимидином (T) гена MTHFR (13 % (n=11) пациентов – ТТ-генотип, у 34,1% (n=29) – СТ-генотип). У 52,9% (n=45) больных не обнаружено С677Т мутации гена MTHFR мутации. Распределение частот генотипов соответствовало равновесию Харди-Вайнберга (χ2 = 2.9939). По результатам ROC-анализа продемонстрирована умеренная диагностическая эффективность наличия мутации С677Т гена МТHFR в отношении риска развития ССО (AUC=0,626 95%ДИ (0,516-0,728), р=0,03). У 16 пациентов в процессе наблюдения отмечено появление новых и/или прогрессирование имеющихся симптомов, ассоциированных с сердечной недостаточностью. Среднее значение по шкале H2FPEF составило 5,0 (4,0; 7,0) баллов, по ШОКС – 6 (4,0; 7,0) баллов. По данным МРТ сердца с контрастированием у 18,75% пациентов (n=3) выявлены зоны фиброза, причем у 1 пациента – сочетание зоны отека и фиброза. Выявленные структурные изменения ассоциировались со снижением показателя фракции выброса (р=0,001), увеличением конечно-диастолического (0,004) и конечно-систолического объемов (0,004) левого желудочка. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании исхода применялся ROC-анализ. С целью выявления факторов, ассоциированных с кардиоваскулярными осложнениями ИКТ-терапии применен метод логистического регрессионного анализа. По результатам отбора переменных составлены модели прогноза сердечно-сосудистых осложнений ИКТ с учетом интегрального анализа клинических, лабораторных, инструментальных данных. Сформирована база данных пациентов «Факторы риска кардиоваскулярных осложнений у онкологических больных, получающих терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа», составлена и отрабатывается модель риска развития ССО у онкологических больных, получающих терапию ИКТ. Полученные результаты представлены на всероссийских научно-практических конференциях, международном форуме, в научных рецензируемых журналах.