КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 24-25-20154
НазваниеРоль инфламмасомы NLRP3 как мишени терапии инсулинорезистентности и иммунометаболических нарушений
Руководитель Бабков Денис Александрович, Доктор фармацевтических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации , Волгоградская обл
Конкурс №90 - Конкурс 2024 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами» (региональный конкурс)
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-501 - Фармацевтическая химия, фармакология (в том числе клиническая фармакология)
Ключевые слова Хроническое воспаление, иммунометаболические нарушения, сахарный диабет, инфламмасомы, NLRP3, инсулинорезистентность, патофизиология
Код ГРНТИ76.31.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Инфламмасомы представляют собой мультибелковые комплексы, которые регулируют активацию каспазы-1 и выработку провоспалительного цитокина IL-1β и играют важную роль в пироптозе, апоптозе, воспалении, регуляции опухолей и т.д.. Активации рецепторов NOD инициирует сборку инфламмасомы NLRP3, что приводит к протеолитической активации семейства цитокинов IL-1β, опосредованной каспазой 1, и индуцирует воспалительную, пироптотическую гибель клеток. Инфламмасома NLRP3 играет ключевую роль в хроническом метаболическом воспалении, а ее чрезмерная активация может способствовать возникновению и прогрессированию ряда заболеваний, в том числе сахарного диабета 2-го типа (СД2). Фармакологическое ингибирование данной мишени обладает ценным терапевтическим эффектом, что было показано на большом числе моделей воспалительных заболеваний у грызунов.
Актуальность данного проекта продиктована тем, что инсулинорезистентность и иммунометаболические нарушения являются серьезными проблемами в здравоохранении всего мира, и их распространенность с каждым годом растет. Хроническое воспаление, опосредованное активацией инфламмасомы NLRP3, является одним из ключевых факторов в патогенезе воспалительных заболеваний, и таргетное ингибирующее воздействие на инфламмасому NLRP3 может стать перспективной терапевтической стратегией для лечения инсулинорезистентности и иммунометаболических нарушений.
Научная новизна данного проекта заключается в изучении роли активации NLRP3 инфламмасомы в хроническом воспалении и ее потенциала в качестве мишени для терапии при инсулинорезистентности и иммунометаболических нарушений. В рамках проекта предполагается провести всесторонний обзор литературы, исследования in vitro и in vivo, а также анализ данных для выявления потенциала активации NLRP3 инфламмасомы в качестве мишени для терапии. Результаты этого проекта могут способствовать разработке новых методов лечения инсулинорезистентности и иммунометаболических нарушений.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В последние десятилетия инфламмасома NLRP3 стала перспективной мишенью для создания высокоэффективных лекарственных препаратов, направленных на лечение социально-значимых заболеваний человека. В настоящее время посредством направленного химического синтеза или путем скрининга веществ природного происхождения и их производных обнаружены соединения, продемонстрировавшие высокую эффективность как в моделях in vitro, так и in vivo, а некоторые исследуются в клинических испытаниях.
Выполнено теоретическое обоснование возможности модуляции активации инфламмасомы NLRP3 как одной из ключевых мишеней хронического системного воспаления при сахарном диабете 2-го типа. Основные особенности активации сигнальных каскадов и регуляторных механизмов инфламмасомы NLRP3 при СД 2-го типа связаны с тем, что глюкоза, насыщенные жирные кислоты, липотоксичные церамиды, окисленные ЛПНП и холестерин, во время ожирения выступают в качестве основных молекулярных паттернов, ассоциированными с повреждением, активирующих инфламмасому и запускающих каскад сигнальных механизмов, приводящих к выработке ИЛ-1бета и провоспалительных цитокинов. В ходе работы определены основные особенности активации инфламмасомы NLRP3 при СД 2-го типа, проведен анализ основных способов коррекции иммунометаболических нарушений и хронического системного воспаления с помощью известных препаратов, и перспективных низкомолекулярных ингибиторов. Рассмотрены основных методические подходы, применяемые для скрининга новых ингибиторов инфламмасомы NLRP3.
В результате разработки клеточной модели активации NLRP3 были подобраны оптимальные концентрации ЛПС и АТФ, а также время инкубации перитонеальных макрофагов мышей и мононуклеаров периферической крови человека.
В разработанных условиях в целях валидации методики определена способность глибенкламида снижать продукцию ИЛ-1бета в перитонеальных макрофагах, опосредованную ЛПС и АТФ и выявлено что IC50 составляет 0,15 мкМ, что согласуется с проведенными ранее исследованиях и позволяет использовать данный метод для скрининга новых высокоактивных соединений.
Найдены новые ингибиторы активации NLRP3 - производные даммарановых тритерпеноидов, которые эффективно ингибировали активацию инфламмасомы NLRP3, снижая продукцию IL-1β в стимулированных LPS+ATP мышиных перитонеальных макрофагах без обнаруживаемой цитотоксичности. Соединение Dp-mCPBA-TRA-CHO было далее охарактеризовано как ингибитор активации NLRP3 в мононуклеарных клетках периферической крови, предотвращающее пироптоз и высвобождение IL-1β.
Публикации
1.
Данилов Р.Д., Смирнова И.Е., Галимова З.И., Соколова Е.В., Лукьянов А.В., Калитин К.Ю., Муха О.Ю., Бабков Д.А., Казакова О.Б., Спасов А.А.
A Novel Dipterocarpol Derivative that Targets Alpha‐Glucosidase and NLRP3 Inflammasome Activity for Treatment of Diabetes Mellitus
Chemistry & Biodiversity, Chem Biodivers. 2024 Sep 13:e202401626. (год публикации - 2024)
10.1002/cbdv.202401626