Спрейное распыление лекарственных препаратов и их адресная доставка в дыхательные пути

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 24-45-00012

НазваниеСпрейное распыление лекарственных препаратов и их адресная доставка в дыхательные пути

Руководитель Антонов Дмитрий Владимирович, Кандидат физико-математических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" , Томская обл

Конкурс №86 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (NSFC)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-217 - Болезни органов дыхания

Ключевые слова спрей, распыление, медицина, фармацефтика, лекарственные препараты, адресная доставка, дыхательные пути

Код ГРНТИ76.03.02

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Научная задача и актуальность ее решения: широкое применение средств доставки лекарственных препаратов в дыхательные пути представляют большой интерес для повышения эффективности и безопасности терапии. Данное направление активно развивается за счет повышения респирабельной фракции и легочной депозиции лекарственного препарата. Современное лечение бронхолегочной патологии неразрывно связано с ингаляционным путем доставки лекарства. Вдыхаемые частицы или капли (в дальнейшем называемые частицами) диаметром менее 5 мкм достигают терминальных отделов дыхательных путей, где лекарственные средства оказывают свое действие, частично поступая в кровоток. Этот способ доставки имеет явные преимущества перед введением лекарственных средств внутрь или инъекционно. Характер распределения частиц в легких зависит от размера частиц и респираторных усилий. При болезнях органов дыхания сложности применения ингаляционных форм доставки связаны с изменением анатомической структуры, профиля воздушного потока и вентиляционно/перфузионного отношения. В настоящее время на рынке активно используются следующие средства доставки: дозированные аэрозольные ингаляторы; порошковые ингаляторы; жидкостные ингаляторы; небулайзеры и т.д. Сформулированная выше задача спрейного распыления лекарственных препаратов и их точная адресная доставка в дыхательные пути является крайне сложной. Необходимы достоверные экспериментальные данные об основных характеристиках прохождения лекарственных препаратов в виде мелкодисперного спрея по дыхательным путям на трехмерных моделях легких: глубина прохождения, распределения по размерам и скоростям капелек и частиц, достигаемых адресного места, компонентный состав и т.д. Интерес представляет формулирование требований к размеру капель и продолжительности их движения по дыхательным трактам при использовании растворов, эмульсий, суспензий, ингаляторов и т.д. Перечисленные данные о характеристиках спреев можно получить с применением комбинированных методик на основе лазерных систем регистрации. У участников проекта - научной группы из России из Томского политехничсекого университета имеются программно-аппаратные комплексы и красители (растворы, жидкие добавки и твердые частицы) для реализации группы методов, в частности, Interferometric Particle Imaging, Shadow Photography, Particle Image Velocimetry и др. По результатам соответствующих экспериментов со спреями из разных материалов целесообразно разработать общие модели явления адресной доставки лекарстевнных препаратов с разной степенью сложности для широкого круга пользователей на базе и/или Эйлеро/полного Лагранжевого подхода. На это направлен настоящий проект. Особенность проекта состоит в том, что российский коллектив, состоящий из сотрудников Лаборатории тепломассопереноса Томского политехнического университета и Сеченовского университета, будут формулировать требования к лекарственным препаратам, синтезировать их, проводить эксперименты на модельных трехмерных версиях легких и развивать модели тепломассопереноса и гидрогазодинамики при спрейном распылении лекарственных препаратов и их адресной доставки в дыхательные пути, а китайский коллектив будет развивать направление молекулярной динамики для очень мелких капелек размерами менее 5 мкм. Это позволит создать уникальный математический аппарат для изучения спрейного распыления лекарственных препаратов и их адресной доставки в дыхательные пути с возможностью одновременного учета широкого класса методов моделирования с их валидацией с экспериментальными данными.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В соответствии с планом работы на первый год выполнены все виды экспериментальных и теоретических исследований. 1. Изучены и структурированы по литературным данным основные технологические сложности адресной доставки лекарственных препаратов в дыхательные пути. Депозиция аэрозоля в легких представлена инерционным столкновением, седиментацией (оседанием) и диффузией. Депозиция путем инерционного столкновения происходит, когда импульс частицы не в состоянии обеспечить ее дальнейшее движение с потоком воздуха при изменении направления потока. Такой механизм имеет место в верхних дыхательных путях, в глотке, гортани и в местах бифуркации дыхательных путей. Седиментация ответственна за депозицию частиц аэрозоля, не подвергнувшихся столкновению при вхождении в легкие. Распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях в зависимости от их размера можно представить следующим образом: >10 мкм – осаждение в ротоглотке; 5–10 мкм – осаждение в ротоглотке, гортани и трахее; 2–5 мкм – осаждение в нижних дыхательных путях; 0.5–2 мкм – осаждение в альвеолах; < 0.5 мкм – не осаждаются в легких. 2. Ппроведены экспериментальные и численные исследования (с использованием ANSYS Fluent и COMSOL) процесса адресной доставки лекарственных препаратов в дыхательные пути; При проведении экспериментальных и численных исследований процесса адресной доставки лекарственных препаратов в дыхательные пути разработаны рекомендации по аэрозольному распылению лекарственных препаратов для безопасной и неинвазивной их адресной доставки в дыхательные пути. Установлено, что наибольший вклад в низкий уровень легочной депозиции вносят флуктуации и неконтролируемые распределения капель по размерам и скоростям из дозирующего устройства к ротоглотке. Характеристики распыления получены с помощью оптических методов диагностики газожидкостных потоков на базе фазовой доплеровской анемометрии, теневой съемки и трассерной визуализации. Распределения капель по размерам анализировались с помощью лазерного анализатора размеров аэрозольных частиц. Протестированы три различных ингаляционных устройства доставки лекарственных препаратов: небулайзер, дозирующий аэрозольный ингалятор под давлением, ингалятор по типу мягкого тумана (Респимат). Получены нестационарные поля скоростей при движении жидкостного аэрозоля. Проанализированы крупно- и мелкомасштабные структуры потока аэрозоля при естественном выходе из дозирующего устройства под разными углами его расположения и при последующем столкновении с модельной гидрофильной преградой. Количественные данные представлены в размерной и безразмерной форме в виде графических зависимостей и аппроксимационных выражений для целей математического моделирования. По результатам моделирования установлено, что критически важное влияние на депозицию ЛС оказывают состояния, сопровождающиеся нарушениями со стороны физиологических, иммунологических барьеров дыхательных путей и архитектоники трахеобронхиального дерева, когда ее значение может снижаться в разы, а также несовершенство системы подачи и распределения частиц лекарственного средства по размерам, скоростям и целевым отделам дыхательных путей. Предложен теплофизический подход к управлению потоками аэрозоля в дыхательных путях для достижения максимальной депозиции с учетом индивидуальных особенностей пациента (физиологии дыхательных путей и архитектуры трахеобронхиального дерева человека). Разработан прогностический математический аппарат на базе трехмерного моделирования в Comsol Multiphysics с использованием модулей Heat Transfer, Fluid Flow, Particle Tracing и User Defined Functions. Достоверность прогнозов нового математического аппарата подтверждена при сравнении с результатами экспериментальных исследований. Обоснована целесообразность учета процессов тепломассопереноса при моделировании потоков аэрозолей лекарственных средств для таргетной доставки в дыхательные пути в случаях с повышенной температурой тела человека выше 37 °С. С использованием полученной в ходе анализа базы данных, сформулированы условия, позволяющие повысить депозицию лекарственных препаратов в дыхательные пути. 3. Разработаны комбинированные экспериментальные методики с применением бесконтактных оптических измерительных и высокоскоростных регистрирующих систем исследований («Shadow Photography» (SP), метода трассерной визуализации (PIV) и метода лазерной дифракции) всего цикла работы с лекарственными препаратами при транспорте лекарственных препаратов; 4 Создан стенд для проведения экспериментов в базовой лаборатории ТПУ. Основные элементы стенда: двойной импульсный Nd:YAG лазер EverGreen (длина волны 532 нм, частота импульсов 20 Гц, энергия импульса 24 мДж и длительность импульса 10 нс) в комплекте с оптикой на базе комплекта цилиндрических и сферических линз для формирования лазерного ножа (толщина ножа в измерительной области – около 0.5 мм, угол раскрытия ножа – 22º); высокоскоростная видеокамера Revealer M220 (разрешение 1920x1080 пикс.; частота съемки – 3 000 кадр/с; время экспозиции – 1 мкс; разрядность изображения – 12 бит) в комплекте с объективом макрообъектив Navitar (оптический зум – 6.5, рабочее расстояние – 150 мм); кросскорреляционная камера CCD camera ImperX IGV-B2020 M (разрешение 2048 × 2048 пикселей, частота кадров 20 кадров в секунду); персональный компьютер с предустановленными программами Phantom Camera Control для управления параметрами эксперимента и Actual Flow для последующей обработки результатов. 5. Экспериментально изучены характеристики распыления лекарственных препаратов в дыхательные пути. В частности, получены характерные видеокадры на базе метода теневой съемки и кросскорреляционной визуализации для трех устройств адресной доставки лекарственных препаратов в дыхательные пути (небулайзер (Новатрон), дозирующий аэрозольный ингалятор под давлением (Новатрон Нео), ингалятор по типу мягкого тумана (Респимат)). Установлено, что для исследованных устройств доставки характерен турбулентный режим течения с завихрениями. Определено, что при распылении лекарственного препарата устройством по типу мягкого тумана (Респимат) и небулайзером (Новатрон) интегральные характеристики аэрозольного потока выше, чем при распылении аэрозольным баллоном (Новатрон Нео). 6. Китайской группой для целей выполнения проекта разработана новая молекулярно-динамическая модель, которая валидирована при сравнении с экспериментальными данными. Сформулированы этапы ее внедрения в коммерческие программные коды Российской группой.

Публикации

1. Дмитрий Антонов, Симона Тонини, Джанпьетро Эльвио Коссали, Мансур Аль Кубейси, Павел Стрижак, Сергей Сажин Three approaches to modelling heating and evaporation of monocomponent droplets International Journal of Multiphase Flow, V. 179. №104922 (год публикации - 2024)
10.1016/j.ijmultiphaseflow.2024.104922

2. Нагаткина О.В., Соколова Е.С., Суворова О.А., Антонов Д.В. Особенности современной ингаляционной терапии и топической доставки аэрозолей Профилактическая медицина, т. 27, №11, с. 122–128 (год публикации - 2024)
10.17116/profmed202427111122

3. Айнетдинов Р.М., Антонов Д.В., Авдеев С.Н., Цао Б.-Ю., Керимбекова С.А., Лю Н., Мержоева З.М., Нагаткина О.В., Никитина Л.Ю., Рыбдылова О., Сажин С.С., Соколова Е.С., Стрижак П.А., Суворова О.А. Achievements and challenges of targeted drug delivery to a human respiratory tract: Bridging traditional and novel approaches to modelling and clinical needs Journal of Aerosol Science, Volume 191, Article number 106706 (год публикации - 2026)
10.1016/j.jaerosci.2025.106706

4. Антонов Д.В., Нагаткина О.В., Соколова Е.С. Расчет тепломассопереноса в каплях лекарственных препаратов Реестр программ для ЭВМ (год публикации - 2025)

5. Суворова О.А., Соколова Е.С., Нагаткина О.В., Антонов Д.В. Адресная доставка лекарственных препаратов в дыхательные пути: экспериментальное исследование XXXV Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, С. 126 (год публикации - 2025)

6. Антонов Д.В., Нагаткина О.В., Соколова Е.С., Керимбекова С.А., Стрижак П.А., Сажин С.С. Aerosol flows in a human respiratory tract: experimental studies and modelling DIPSI Workshop 2025 on Droplet Impact Phenomena Spray Investigations (год публикации - 2025)

7. Керимбекова С.А., Антонов Д.В. Гидродинамика потока аэрозольных частиц лекарственных препаратов при адресной доставке в дыхательные пути ХVIII ВСЕРОССИЙСКАЯ ШКОЛА-КОНФЕРЕНЦИЯ Актуальные вопросы теплофизики и физической гидрогазодинамики (год публикации - 2025)

8. Антонов Д.В., Тонини С., Коссали Е., Сажин С.С. A new model of bi-component droplet heating and evaporation Physics of Fluids, Volume 37, Article number 073361 (год публикации - 2025)
10.1063/5.0278893

9. Нагаткина О.В., Соколова Е.С., Суворова О.А., Антонов Д.В. Technological evolution of inhalers: intelligent systems and controlled delivery to the respiratory tract Russian Journal of Preventive Medicine, Volume 28, Issue 8, P. 115-122 (год публикации - 2025)
10.17116/profmed202528081115

10. Антонов Д.В., Сажин С.С., Стрижак П.А., Нагаткина О.В. Mathematical Modelling of Targeted Delivery of Medicines to a Respiratory Tract Fluid Dynamics, Volume 60, Issue 2, Article number 30 (год публикации - 2025)
10.1134/S0015462824605461

11. Антонов Д.В., Нагаткина О.В., Соколова Е.С. Трехмерное моделирование адресной доставки лекарственных препаратов в дыхательные пути Реестр программ для ЭВМ (год публикации - 2025)

12. Антонов Д.В., Стрижак П.А., Сажин С.С. Спрейное распыление лекарственных препаратов и их адресная доставка в дыхательные пути: экспериментальные исследования и моделирование ЕНИСЕЙСКАЯ ТЕПЛОФИЗИКА — 2025 (год публикации - 2025)

13. Антонов Д.В., Нагаткина О.В., Стрижак П.А. Экспериментальное исследование гидродинамических элементов потоков лекарственных аэрозолей в дыхательные пути Всероссийская конференция «XLI Сибирский теплофизический семинар» (год публикации - 2025)

14. Антонов Д.В., Сажин С.С. Экспериментальные и теоретические подходы к интерпретации целевого распыления лекарственных препаратов в дыхательные пути XXIX Всероссийская конференция «ВЫСОКОЭНЕРГЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В МЕХАНИКЕ СПЛОШНОЙ СРЕДЫ», XIX Всероссийский семинар «Динамика Многофазных Сред» (год публикации - 2025)

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В соответствии с планом работы на второй год выполнены все виды экспериментальных и теоретических исследований. 1. Анализ технологических барьеров и стратегий адресной доставки аэрозолей. Установлено, что легочная депозиция остается низкой и нестабильной (2–60%), а до 80% дозы лекарства теряется в ротоглотке из-за инерционного столкновения и осаждения аэрозолей на стенках дыхательных путей. До 70% пациентов допускают ошибки при ингаляции. Выявлено значительное влияние температуры тела и влажности воздуха на процессы тепломассопереноса при испарении аэрозолей и зону их осаждения. Для повышения точности целевой доставки лекарств предложены перспективные решения: «умные» ингаляторы, технологии мягкого тумана и пространственное моделирование с учетом индивидуальной анатомии. 2. Разработка анатомически-реалистичных моделей дыхательных путей и исследование факторов депозициии лекарств. Созданы 3D-модели дыхательных путей на основе КТ-сканов пациентов разных возрастных групп, включая патологии (астма, ХОБЛ, опухоли). Для адекватного моделирования смачивания и осаждения проведена гидрофилизация 3D-печатных моделей с использованием ПАВ Tween 80. Экспериментально и численно показано, что изменения свойств слизистой, анатомическая асимметрия и локальные сужения бронхов увеличивают вариабельность депозиции аэрозолей до 80%. 3. Развитие математических и вероятностных моделей тепломассопереноса при испарении аэрозолей. Разработаны математические модели тепломассопереноса при испарении аэрозолей на основе Эйлеро-Лагранжевого подхода, полного Лагранжевого метода и молекулярной динамики. Комбинация методов моделирования позволила точно рассчитывать динамику испарения многокомпонентных капель, учитывая инерционные, гравитационные, диффузионные силы и межмолекулярные взаимодействия. Созданы вероятностные модели осаждения, учитывающие анатомическую вариабельность дыхательных путей и доминирующие механизмы депозиции (импакцию, седиментацию, диффузию) для аэрозолей разного размера. 4. Комплексное экспериментальное и численное исследование гидродинамических характеристик аэрозолей. Экспериментально получены макро- и микроскопические гидродинамические характеристики аэрозолей для различных ингаляторов. Установлено, что мягкий ингалятор генерирует наиболее однородный спектр частиц (0.01–4 мкм), а pMDI — широкий (0.02–22 мкм), что критически влияет на зоны их осаждения. Проведено пространственное моделирование в COMSOL Multiphysics, результаты которого валидированы при сравнении с экспериментальными данными. Показано, что при температуре тела выше 310.15 K скорость испарения аэрозолей увеличивается, что способствует изменению глубины их проникновения в дыхательные пути. 5. Разработка гидродинамических и теплофизических методов управления доставкой лекарств в дыхательные пути и нового критерия эффективности. Определены механизмы управления распределениями аэрозолей по скоростям и размерам на этапах генерации из ингалятора. Установлено влияние конструкции ингалятора, параметров газового потока и компонентного состава лекарственного препарата. Получены аналитические решения уравнений тепломассопереноса при испарении многокомпонентных капель. На основе многопараметрического анализа предложен новый безразмерный критерий эффективности целевой доставки (Targeted Delivery Descriptor, TDD), объединяющий числа Рейнольдса, Вебера, Онезорге, геометрические параметры аэрозольного потока, угол отклонения устройства от нормали, потери при столкновениях аэрозолей с тканями дыхательных путей и между собой, радиусы распыления. Критериальные оценки валидированы при сравнении с экспериментальными данными в пространственной геометрии дыхательных путей.

Публикации