Оценка роли деубиквитинирующих ферментов в ишемически-реперфузионном повреждении миокарда и разработка средств кардиопротекции

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 24-45-00071

НазваниеОценка роли деубиквитинирующих ферментов в ишемически-реперфузионном повреждении миокарда и разработка средств кардиопротекции

Руководитель Самородов Александр Владимирович, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации , Республика Башкортостан

Конкурс №86 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (NSFC)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-501 - Фармацевтическая химия, фармакология (в том числе клиническая фармакология)

Ключевые слова ишемически-реперфузионное повреждение миокарда; деубиквитинирующие ферменты; USP28; USP40; соединения-лидеры

Код ГРНТИ76.31.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В связи со старением населения, изменением образа жизни и пищевых привычек сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из серьезных проблем общественного здравоохранения. Например, согласно «Отчету о здоровье и заболеваниях сердечно-сосудистой системы в Китае за 2021 год», заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями в Китае имеет тенденцию к постоянному росту, и, по оценкам, в настоящее время число пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями только в Китае составляет около 330 миллионов человек. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает первое место в общей структуре смертности и летальности. Для уменьшения острого ишемического повреждения миокарда и размера инфаркта миокарда наиболее эффективным вмешательством является своевременная и эффективная реперфузия миокарда, то есть тромболитическая терапия или первичное чрескожное коронарное вмешательство. Однако большое количество исследований показало, что восстановление кровоснабжения ишемизированной ткани миокарда может вызвать дальнейшее повреждение ткани миокарда и повлиять на структуру волокон миокарда, электрофизиологическую функцию, метаболическую функцию миокарда и насосную функцию сердца, тем самым ослабляя эффективность реваскуляризирующей терапии. Данное явление носит название - ишемически-реперфузионным повреждением миокарда (ИМ/РИ). ИМ/РИ тесно связано с оксидативным стрессом, внутриклеточной перегрузкой кальцием, нарушением энергетического обмена, апоптозом, стрессом эндоплазматического ретикулума, аутофагией, пироптозом и т. д., а механизмы повреждения взаимосвязаны. Несмотря на постоянное усовершенствование методов реперфузии миокарда, разработку новых антитромбоцитарных препартов, до сих пор не существует эффективного метода профилактики реперфузионного повреждения миокарда. Таким образом, поиск ключевых регуляторных молекул ИМ/РИ и выяснение механизма их действия может предоставить потенциальные новые мишени для терапии и основой для разработки новых кардиопротективных средств для современного лечения ИМ/РИ, что имеет важное научное значение и клиническую ценность.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Определена роль деубиквитинирующего фермента USP40 в патологическом развитии ишемически-реперфузионного повреждения миокарда и изучен молекулярный механизм участия деубиквитинирующего фермента USP40 в ишемически-реперфузионном повреждении миокарда. На основании полученных результатов виртуального скрининга, молекулярного докинга и результатов фармакологического скрининга создана сфокусированная библиотека соединений, активных в отношении USP28 и/или USP40, проявляющих кардиопротективное и антитромботическое действия для дальнейшего углубленного изучения (Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2024625426 Российская Федерация. Заявка №2024625186 от 12.11.2024 г.: опубл. 24.11.2024 г.). И разработа модель, позволяющая оценить площади некротизированного, оглушенного и гибернирующего миокарда при перфузии в установке Лангендорфа, с последующей ИГХ оценкой на экспрессию к десмину, убиквитину и линейки деубиквитинизирующих ферментов (Патент на изобретение РФ №2 814 370 от 28.02.2024 г.).

Публикации

1. Пирогов К.С., Корунас В.И., Крылова И.Д., Щекин В.С., Муминов Д.Д., Стрельникова Е.А., Самородов А.В. Макрометрическая оценка ишемического и ишемически-реперфузионного повреждения миокарда Официальный бюллетень «Программы для ЭВМ. Базы данных. Топологии интегральных микросхем» , Номер регистрации (свидетельства): 2025615761, номер бюллетеня: Бюл. № 3, 2025 (год публикации - 2025)

2. Корунас В.И., Крылова И.Д., Абзалилов Т.А., Маракаева Е.А., Габдрахимова Р.А., Самородов А.В. ПЕРСПЕКТИВЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ПОДДЕРЖКИ ИШЕМИЗИРОВАННОГО МИОКАРДА III Международная научно-практическая конференция: сборник материалов – Томск: Изд-во СибГМУ, 2024. – 275 с., Разработка лекарственных средств – традиции и перспективы. III Международная научно-практическая конференция (г. Томск, 18-20 сентября 2024 г.): сборник материалов – Томск: Изд-во СибГМУ, 2024. – С. 252-253. (год публикации - 2024)

3. Крылова И. Д., Корунас В. И., Абзалилов Т. А., Маракаева Е. А., Самородов А. В. НОВЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ МИОКАРДА ПРИ ИШЕМИИ И ИШЕМИИ-РЕПЕРФУЗИИ Трансляционный мост: экспериментальная фармакология – клинической медицине [Электронный ресурс]: тез. Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Артура Викторовича Вальдмана, СанктПетербург, 17-18 октября 2024 г. / ПСПбГМУ им. И.П. Павлова [и др.]; под ред. Э.Э. Звартау, Е.М. Крупицкого, Т.С. Ярославцевой, И.А. Сухотиной. – Электронн. данные (1 файл, 2 Mb) – СПб.: Медиапапир, 2024. – 148 с. – Режим доступа: www.valdman100.ru/abstractsrules, свободный., Трансляционный мост: экспериментальная фармакология – клинической медицине [Электронный ресурс]: тез. Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Артура Викторовича Вальдмана, СанктПетербург, 17-18 октября 2024 г. / ПСПбГМУ им. И.П. Павлова [и др.]; под ред. Э.Э. Звартау, Е.М. Крупицкого, Т.С. Ярославцевой, И.А. Сухотиной. – Электронн. данные (1 файл, 2 Mb) – СПб.: Медиапапир, 2024. – С. 55-56. (год публикации - 2024)

4. Сюй С, Ху С, Хань Дж, Луо В, Хуан Л, Цзян Ю, Самородов А.В., Ванг Ю, Хуан Дж. Schisandrin B alleviates angiotensin II-induced cardiac inflammatory remodeling by inhibiting the recruitment of MyD88 to TLRs in mouse cardiomyocytes International Immunopharmacology, 139:112660 (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.112660

5. Юи Ванг, Е.А. Смолярчук, Д.А. Кудлай, В.С. Щекин, К.А. Завадич, С.С. Сологова, Л.В. Корнопольцева, И.Д. Крылова, И.Р. Абдурахмонов, М.М. Галагудза, А.В. Самородов Способ оценки повреждения миокарда в условиях перфузии изолированного сердца по методу Лангендорфа Фармация и фармакология, Том 12, Выпуск 2, С 105-116 (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.19163/2307-9266-2024-12-2-105-116

6. Ураков А.Л., Тюрин А.В., Щекин В.С., Сиддиков О.А., Абдурахмонов И.Р., Габдрахимова Р.А., Самородов А.В. Убиквитилирование в развитии соматических заболеваний: механизм клеточной регуляции и новая терапевтическая мишень Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии, Т 22, №4, С. 339–349 (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.17816/RCF631847

7. Корунас В.И., Абзалилов Т.А., Самородов А.В. ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КАРДИОПРОТЕКЦИИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ МОДЕЛИРОВАНИИ ИШЕМИЧЕСКИ-РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА II Междисциплинарная всероссийская молодежная научная школа-конференция с международным участием «МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИЗАЙН БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ: БИОХИМИЧЕСКИЕ И МЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ» (Казань, 2024): тезисы докладов. – Казань: ИОФХ им. А.Е. Арбузова – обособленное структурное подразделение ФИЦ КазНЦ РАН, 2024. – 159 с., II Междисциплинарная всероссийская молодежная научная школа-конференция с международным участием «МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИЗАЙН БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ: БИОХИМИЧЕСКИЕ И МЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ» (Казань, 2024): тезисы докладов. – Казань: ИОФХ им. А.Е. Арбузова – обособленное структурное подразделение ФИЦ КазНЦ РАН, 2024. – С. 66. (год публикации - 2024)

8. Муминов Д.Д., Щекин В.С., Ванг Ю, Самородов А.В., Корунас В.И., Крылова И.Д., Баширова Л.И., Халиуллин Ф.А., Тюрин А.В. Реестр лабораторных животных с ишемическим и/или реперфузионным повреждением миокарда (экспериментальный этап) Официальный бюллетень «Программы для ЭВМ. Базы данных. Топологии интегральных микросхем» , Номер регистрации (свидетельства): 2025622764, номер бюллетеня: Бюл. №7, 2025 (год публикации - 2025)

9. Щекин В.С., Ванг Ю, Самородов А.В., Тюрин А.В., Корунас В.И., Крылова И.Д., Баширова Л.И. Регистр пациентов с ишемическим и/или реперфузионным повреждением миокарда (клинический этап) Официальный бюллетень «Программы для ЭВМ. Базы данных. Топологии интегральных микросхем» , Номер регистрации (свидетельства): 2025622658, номер бюллетеня: Бюл. №6, 2025 (год публикации - 2025)

10. Корунас В.И., Крылова И.Д., Самородов А.В. Перспективы метаболической поддержки ишемизированного миокарда Здоровье человека в XXI веке. Качество жизни. ХVII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием: Сборник научных статей. Казань, 20-21 марта 2025 г. /Под общей редакцией профессора Ксембаева С.С. – Казань: ИД «МеДДоК», Здоровье человека в XXI веке. Качество жизни. ХVII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием: Сборник научных статей. Казань, 20-21 марта 2025 г. /Под общей редакцией профессора Ксембаева С.С. – Казань: ИД «МеДДоК», 2025. - С. 340-343. (год публикации - 2025)

11. Александр Самородов, И Ван, Ирина Крылова, Владислав Корунас, Алина Кудакаева, Влас Щекин, Ксения Назмиева, Зульфия Валиуллина New USP28 agonists and USP40 inhibitors with cardioprotective and antithrombotic effects Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, 2025;9(Suppl. S2):e102923 (год публикации - 2025)
10.1016/j.rpth.2025.102923

12. Валиуллина З.А., Самородов А.В., Баишева А.Р., Габдрахимова Р.А., Иванова А.А. Перспективы разработки антиагрегационных и кардиопротективных препаратов на основе изатина Традиции и перспективы развития российской фармакологии: сборник тезисов I Пленума фармакологов России, посвященный 160-летию со дня рождения академика Н.П. Кравкова / под ред. Е.Н. Якушевой. – Рязань: ОТС и ОП, 2025. – 125 с., Традиции и перспективы развития российской фармакологии: сборник тезисов I Пленума фармакологов России, посвященный 160-летию со дня рождения академика Н.П. Кравкова / под ред. Е.Н. Якушевой. – Рязань: ОТС и ОП, 2025. – 28-29 с. (год публикации - 2025)

13. Ченчен Цянь, Чэнхун Ху, Юн Сюй, Вэньтао Сюй, Чжэ Ван, Ван Гань, Вэйян Тан, Лицзян Хуан, Александр В. Самородов, Ю Ванг Intestinal Epithelial-Derived USP13 Alleviates Colonic Inflammation by Suppressing GRP78-mediated Endoplasmic Reticulum Stress Advanced Science, Adv Sci (Weinh). 2025 Oct;12(38):e00741. doi: 10.1002/advs.202500741. Epub 2025 Jul 18. PMID: 40679368; PMCID: PMC12520541. (год публикации - 2025)
10.1002/advs.202500741

14. Самородов А. В., Ю Ванг, Кудлай Д.А., Смолярчук Е.А., Добрынин А.Б., Хаматгалимов А.Р., Щебнева К., Кадомцева М., Коммунарова Д., Стрельник А.Г., Богданов А.В. Phosphorus-Derived Isatin Hydrazones: Synthesis, Structure, Thromboelastography, Antiplatelet, and Anticoagulation Activity Evaluation International Journal of Molecular Sciences, International Journal of Molecular Sciences, 26(13), 6147. https://doi.org/10.3390/ijms26136147 (год публикации - 2025)
10.3390/ijms26136147

15. Богданов А.В., Тагашева Р.Г., Волошина А., Любина А., Цивилева О., Кузовлев А.Н., И Ванг, Самородов А.В., Зиятдинова Г.К., Жиганшина Е.Р., Арсеньев М.В., Бухаров С.В. Ammonium Catecholaldehydes as Multifunctional Bioactive Agents: Evaluating Antimicrobial, Antioxidant, and Antiplatelet Activity International Journal of Molecular Sciences, International Journal of Molecular Sciences, 26(16), 7866. https://doi.org/10.3390/ijms26167866 (год публикации - 2025)
10.3390/ijms26167866

16. В.С. Щекин, И Ванг, А.И. Лебедева, С.А. Муслимов, И.И. Терегулов, А.О. Власова, Р.Р. Загитов, А.В. Самородов Сравнение гистохимических методов Ли и Маллори для выявления ишемических повреждений миокарда КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ / CLINICAL AND EXPERIMENTAL MORPHOLOGY, Клин. эксп. морфология. 2025;14(3):72–79. DOI: 10.31088/CEM2025.14.3.72-79. (год публикации - 2025)
10.31088/CEM2025.14.3.72-79

17. Самородов А.В. ФЕРМЕНТЫ ДЕУБИКВИТИНИЗАЦИИ – НОВАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ КОРРЕКЦИИ ИШЕМИЧЕСКИ-РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА Трансляционная медицина, Трансляционная медицина, 2025, Приложение №3, VIII ПЕТЕРБУРГСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИННОВАЦИОННЫЙ ФОРУМ c международным участием, С. 24 (год публикации - 2025)

18. Самородов А.В., Валиуллина З.А., Салимова К.А., Корунас В.И., Крылова И.Д. НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ РАЗРАБОТКИ КАРДИОПРОТЕКТИВНЫХ И АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ Третья Всероссийская школа–конференция по медицинской химии для молодых ученых с международным участием (23-27 июня 2025 г., г. Уфа) : сборник материалов / отв. ред. С.С. Борисевич, Л.Р. Латыпова [Электронный ресурс] / Уфимский институт химии – обособленное структурное подразделение ФГБНУ УФИЦ РАН. – Уфа : ИИЯЛ УФИЦ РАН, 2025., Третья Всероссийская школа–конференция по медицинской химии для молодых ученых с международным участием (23-27 июня 2025 г., г. Уфа) : сборник материалов / отв. ред. С.С. Борисевич, Л.Р. Латыпова [Электронный ресурс] / Уфимский институт химии – обособленное структурное подразделение ФГБНУ УФИЦ РАН. – Уфа : ИИЯЛ УФИЦ РАН, 2025. – 190 с. – URL: http://rihll.com/files/docs/2025/09/050.pdf (год публикации - 2025)
10.31833/270-8.2025.50

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Разработанна и апробирована программа загрузки изображений и масок сегментации для анализа ишемического и ишемически-реперфузионного повреждения сердец лабораторных животных в эксперименте ("Макрометрическая оценка ишемического и ишемически-реперфузионного повреждения миокарда", №2025615761 от 03.2025 г.). Идентифицированы молекулы – лидеры, отобранные в результате анализа сфокусированной библиотеки соединений синтетического и природного происхождения с кардиопротективными (ингиировании USP28) и антитромботическими свойствами, для дальнейших in silico / in vitro / in vivo исследований: схизандрин А (выделено из лимонника китайского), бромид (1-(2-(2-(2,3-дигидрокси-4,6-диизопропилбензилиден)гидразинил)-2-оксоэтил)-2,3-диметилпиридиния (Ор-35) и 1,3-диметил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона гидрохлорид (Ф-225). По результатам исследования была сформирована заявка на изобретение на средство для профилактики / лечения ишемического и реперфузионного повреждения миокарда (приоритетная справка № 2025134178 от 04.12.2025). Оценка аутопсийного материала пациентов, умерших от инфаркта миокарда, позволяет заключить, что иммуногистохимическое окрашивание убиквитина демонстрирует сверхэкспрессию в перифокальной некротической зоне в сравнении с более отдаленными участками от некроза, умеренную цитоплазматическую и ядерную экспрессию в миокарде без острых ишемических повреждений. Противопоставляется убиквитину фермент USP28, который, напротив, не экспрессируется в некротизированных участках и около них, имеет сверхэкспрессию в сохранном миокарде, но при этом с внекардиальным воздействием на кардиомиоциты, как в нашем клиническом примере. Деубиквитинирующий фермент USP40 экспрессируется на крупных зернистых клетках, схожие с тучными клетками, в измененном миокарде и полностью пропадает при некротических изменениях и их окружении.

Публикации