Изучение роли нарушений метаболизма селена в патогенезе артропатий с целью формирования фундаментальной основы для создания персонализированной системы прогнозирования риска и тяжести повреждения хряща

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 24-45-00073

НазваниеИзучение роли нарушений метаболизма селена в патогенезе артропатий с целью формирования фундаментальной основы для создания персонализированной системы прогнозирования риска и тяжести повреждения хряща

Руководитель Скальный Анатолий Викторович, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) , г Москва

Конкурс №86 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (NSFC)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-207 - Эндокринология и обмен веществ

Ключевые слова селен, селенопротеины, хрящевая ткань, артропатии, хондроциты, воспаление, микробиом, липополисахарид, метаболомика, болезнь Кашина-Бека, металлы, микроэлементы, ревматоидный артрит, артроз, псориатическая артропатия

Код ГРНТИ76.03.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Селен является эссенциальным металлоидом, играющим значительную роль в функционировании хрящевой ткани вследствие его участия в регуляции пролиферации и дифференцировки хондроцитов, редокс гомеостаза и развития воспалительной реакции. В свою очередь, дефицит селена связан с нарушениями метаболизма хондроцитов, что может быть связано с развитием артропатии, однако непосредственные механизмы, обусловливающие роль нарушений обмена селена в патогенезе различных форм артропатий и их тяжести изучены недостаточно. В связи с этим, целью настоящего проекта явилось изучение роли нарушений обмена селена в развитии артропатий, в том числе воспалительных артропатий (ревматоидный артрит, подагра, псориатическая артропатия) и артрозов различной локализации, а также болезни Кашина-Бека как примера выраженного селенодефицита. Помимо этого будет изучено влияние обмена химических элементов, состояния микробиома кишечника, а также метаболомных маркеров на взаимосвязь между уровнем селена в организме и функциональном состоянии хрящевой ткани для последующей разработки моделей оценки риска и прогнозирования тяжести артропатий. Для достижения поставленной цели будет проведено обследование пациентов с воспалительными артропатиями (ревматоидный артрит, подагра, псориатическая артропатия) в том числе болезни Кашина-Бека как эндемической селенодефицитной артропатии, а также артрозами различной локализации и здоровых обследуемых. Оценка обмена селена в организме обследуемых будет проведена с использованием различных биомаркеров (уровень селена в сыворотке крови, моче, волосах, концентрация селенопротеина Р и глутатионпероксидазы в сыворотке крови) наряду с определением концентрации маркеров воспаления (компоненты системы комплемента, циркулирующие иммуноглобулины), маркера повреждения хрящевой ткани (COMP), уровня 20 химических элементов в индикаторных биосубстратах, а также таксономических характеристик микробиома кишечника и циркулирующего уровня липополисахарида. Помимо этого, у пациентов с болезнью Кашина Бека будет проведен геномный, транскриптомный и протеомный анализ, а также оценка функционирования экзосом хрящевой ткани с целью поиска метаболических маркеров, ассоциированных с дефицитом селена. Помимо этого, будут изучены механизмы протективного действия селена в отношении воспаления и окислительного стресса в хондроцитах. Полученные данные будут использованы при построении модели, основанной на данных о содержании селена и других химических элементах в биообразцах, коцнентрации селенопротеинов, маркеров воспаления, липополисахарида, а также характеристик микробиома кишечника для предикции степени повреждения хрящевой ткани при различных артропатиях. Предлагаемый проект, с одной стороны, будет направлен на изучение молекулярных механизмов, обусловливающих взаимосвязь между дефицитом селена и нарушением метаболизма селенопротеинов и развитием артропатий, тогда как с другой стороны, будет способствовать созданию системы персонализированной оценки риска артропатии.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В ходе реализации первого этапа проекта проведено исследование, направленное на изучение взаимосвязи между нарушением обмена селена и селенопротеинов, а также других химических элементов с интенсивностью повреждения хрящевой ткани и системного воспаления при воспалительных артропатиях, таких как ревматоидный (РА) и псориатический артрит (ПА), а также подагра. В ходе исследования проведено обследование 442 взрослых лиц обоего пола (294 женщины и 148 мужчин), среди которых были пациенты с РА (n = 101), ПА (n = 105) и подагрой (n = 105), а также здоровые обследуемые, составившие группу контроля (n = 131). Определение содержания селена и 20 других химических элементов в сыворотке крови, волосах и моче проводилось методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой. Оценка концентрации маркера повреждения хряща, олигомерного матриксного белка хряща (COMP), уровня селенопротеина Р, а также С5а компонента комплемента проводилось методом иммуноферментного анализа. Определение концентрации иммуноглобулинов А, М, G, а также компонентов комплемента С3 и С4 осуществлялось иммунотурбидиметрическим методом. Активность глутатионпероксидазы (ГПО) определялась спектрофотометрически. Начаты работы по анализу биоразнообразия микробиома кишечника методом 16s метагеномного секвенирования. Сравнительный анализ осуществлялся методом ковариационного анализа с поправкой на пол и возраст, тогда как оценка неззависимой взаимосвязи между исследуемыми параметрами проводилась методом множественного линейного регрессионного анализа. Результаты исследования продемонстрировали сходные паттерны нарушения обмена селена и других химических элементов у пациентов с РА и ПА, тогда как наличие подагры характеризовалось иными особенностями обмена химических элементов. При этом у пациентов с РА и ПА наиболее выраженные нарушения были выявлены в сыворотке крови, характеризуясь достоверным снижением уровня селена, железа и цинка, тогда как концентрация меди и молибдена превышала контрольные значения. В свою очередь, у пациентов с подагрой наиболее выраженные отличия от контроля отмечались при анализе волос, характеризуясь увеличением уровня мышьяка, свинца, алюминия, железа и молибдена на фоне относительного снижения уровня магния (Mg) и марганца (Mn) в волосах. При этом снижение уровня цинка по сравнению с контрольными значениями имело место у пациентов со всеми воспалительными артропатиями. Ряд сходных нарушений содержания химических элементов в волосах также отмечался у пациентов с РА и ПА. Так, содержание в волосах кобальта (Co), а также ртути (Hg) у пациентов с данными заболеваниями было достоверно ниже соответствующих показателей у здоровых обследуемых. Наименее значимые и наиболее разнонаправленные различия отмечались при анализе образцов мочи. Обследование пациентов с воспалительными артропатиями показало, что концентрация СОМР в сыворотке крови пациентов с РА, ПА и подагрой превышала контрольные показатели в 8,5, 10,4 и 10,5 раз, соответственно. В множественной линейной регрессионной модели наряду с концентрацией селенопротеина Р и С4 компонента комплемента, достоверными предикторами концентрации СОМР являлся также уровень Al, Ca, Cr, Fe, Ni в сыворотке крови, содержание Zn, Al, Cu, V в волосах, а также Se и Cu в моче. При этом наибольшая предиктивная значимость отмечалась в моделях, включающих данные о содержании химических элементов в сыворотке крови. Результаты исследования также показали, что уровень селенопротеина Р в сыворотке крови пациентов с РА, ПА и подагрой был ниже такового у здоровых обследуемых в 4,9, 3,8 и 2,7 раза, соответственно. Основным отрицательным предиктором концентрации селенопротеина Р являлся уровень СОМР, однако уровень Fe, Mo и Ni в сыворотке также являлся отрицательным предиктором концентрации селенопротеина Р, тогда как циркулирующий уровень Zn был положительным предиктором данного параметра. В отличие от концентрации селенопротеина Р в сыворотке крови, снижение активности селенопротеина глутатионпероксидазы отмечалось лишь у пациентов с РА, составляя 17% при сравнении с контрольными показателями, причем единственным предиктором активности ГПО являлась концентрация селенопротеина Р. Концентрация С4, являющегося компонентом классического пути активации системы комплемента, у пациентов с РА достоверно превышала контрольные значения на 53%. В регрессионной модели наряду с уровнем СОМР, сывороточная концентрация Cu также являлась положительным предиктором концентрации С4, тогда как уровень Mo и Ni был обратно ассоциирован с данным показателем. В то же время, включение в модель сравнения данных о концентрации химических элементов в волосах и моче в незначительной степени повышало предиктивную значимость моделей. Значимых групповых различий в концентрации компонентов С5а и С3 комплемента, а также иммуноглобулинов A, G и M в сыворотке крови выявлено не было. В ходе проведения начальных этапов работы по анализу биоразнообразия микробиома пациентов с воспалительными артропатиями методом 16s метагеномного секвенирования установлено, что в группах пациентов с воспалительными артропатиями наблюдалась тенденция к увеличению доли филы Bacteroidota, классов Bacteroidia, Negativicutes, а также уменьшению доли фил Actinomycetota, Pseudomonadota, классов Bacilli, Gammaproteobacteria, Actinobacteria, Coriobacteria. При этом отмечаемое относительное увеличение количества Bacteroidota, вносящих основной вклад в циркулирующий уровень липополисахарида, может в значительной степени обусловливать прогрессирование воспалительной реакции при артропатиях. Предварительный анализ продемонстрировал, что уровень селена в сыворотке крови ассоциирован с долей филумов Pseudomonadota и Thermodesulfobacteriota, а также классов Desulfovibrionia и Gammaproteobacteria. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о достоверной взаимосвязи между концентрацией СОМР, селенопротеина Р и С4 компонента комплемента, что позволяет предположить роль системного дефицита селена, а также комплемент-зависимой цитотоксичности в повреждении хряща при РА и ПА. В то же время, наличие подагры в значительно меньшей степени связано с патологией обмена селена. Выявленная в ходе регрессионного анализа достоверная взаимосвязь интенсивности повреждения хряща с концентрацией химических элементов в биосубстратах даже после поправок на наличие патологии, а также другие анализируемые показатели, указывает на значимый вклад нарушений обмена не только Se, но и других химических элементов, таких как Zn, Cu, Mo, в процесс повреждения хряща при воспалительных артропатиях. В течение первого года реализации проекта полностью выполнены все планируемые работы. По итогам работ подготовлено 5 публикаций, из них 3 - в журналах, входящих в БД Scopus/Web of Science (2 - Q1), и 2 - в журналах, индексируемые в RSCI, также входящих в список ВАК.

Публикации

1. Скальный А. В., Ашнер М., Жан Ф., Гуо С., Буха Джорджевич А., Сотникова Т. И., Коробейникова Т. В., Доминго Ж. Л., Фарски С. Х. П., Тиньков А. А. Molecular mechanisms of environmental pollutant-induced cartilage damage: from developmental disorders to osteoarthritis Archives of Toxicology, 98, 2763–2796 (год публикации - 2024)
10.1007/s00204-024-03772-9

2. Скальный А. В., Коробейникова Т. В., Сотникова Т. И., Тазина С. И., Морозова Г. Д., Гуо С., Жан Ф., Нехорошев С. В., Нин Ю., Тиньков А. А. Estimation of Hair Toxic and Essential Trace Element and Mineral Profiles of Patients with Chronic Gout Biological Trace Element Research (год публикации - 2024)
10.1007/s12011-024-04273-7

3. А.В. Скальный, Т.В. Коробейникова, Г.Д. Морозова, С. Гуо, Ф. Жан, А.А. Тиньков Паттерны кумуляции эссенциальных макро- и микроэлементов в волосах женщин с ревматоидным артритом и генерализованным остеоартрозом Микроэлементы в медицине, 25(4): 22-30 (год публикации - 2024)
10.19112/2413-6174-2024-25-4-22-30

4. Фарадина А., Тиньков А. А., Скальный А. В., Чан Дж.-С. Micronutrient (iron, selenium, vitamin D) supplementation and the gut microbiome Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 27(5): 421-427 (год публикации - 2024)
10.1097/MCO.0000000000001046

5. Скальный А.В., Коробейникова Т.В., Морозова Г.Д., Гуо С., Жан Ф., Тиньков А.А. Особенности обмена селена, цинка и магния у пациентов с воспалительными артропатиями и полиартрозом Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, Том 27, № 11, с. 4-12 (год публикации - 2024)
10.29296/25877313-2024-11-01

6. Скальный А. В., Меньшикова И.В., Коробейникова Т. В., Морозова Г. Д., Гуо С., Жан Ф., Тиньков А. А. Circulating Essential Trace Element and Mineral Levels in Female Patients with Knee or Concomitant Knee and Hip Osteoarthritis Biological Trace Element Research, Skalny AV, Menshikova IV, Korobeinikova TV, Morozova GD, Guo X, Zhang F, Tinkov AA. Circulating Essential Trace Element and Mineral Levels in Female Patients with Knee or Concomitant Knee and Hip Osteoarthritis. Biol Trace Elem Res. 2025 Jun 9. doi: 10.1007/s12011-025-04696-w. PMID: 40490590. (год публикации - 2025)
10.1007/s12011-025-04696-w

7. Тиньков А. А., Скальный А. В., Гуо С., Коробейникова Т. В., Нин Ю., Роха Дж. Б. Т., Жан Ф., Ашнер М. Review of the Protective Effects of Selenium against T-2 Toxin-Induced Toxicity Chemical Research in Toxicology, Tinkov AA, Skalny AV, Guo X, Korobeinikova TV, Ning Y, Rocha JBT, Zhang F, Aschner M. Review of the Protective Effects of Selenium against T-2 Toxin-Induced Toxicity. Chem Res Toxicol. 2025 Jun 16;38(6):975-996. doi: 10.1021/acs.chemrestox.5c00095. PMID: 40397415. (год публикации - 2025)
10.1021/acs.chemrestox.5c00095

8. Скальный А. В., Ашнер М., Сантамариа А., Алексеенко С. И., Лу Р., Роха Дж. Б. Т., Нехорошева А. В., Гриценко В. А., Тиньков А. А. The protective effects of selenium against NLRP3-mediated inflammation and pyroptosis: mechanisms and the potential health benefits Biometals, Skalny AV, Aschner M, Santamaria A, Alekseenko SI, Lu R, Rocha JBT, Nekhorosheva AV, Gritsenko VA, Tinkov AA. The protective effects of selenium against NLRP3-mediated inflammation and pyroptosis: mechanisms and the potential health benefits. Biometals. 2025 Oct 26. doi: 10.1007/s10534-025-00754-x. PMID: 41139368. (год публикации - 2025)
10.1007/s10534-025-00754-x

9. Скальный А. В., Коробейникова Т. В., Морозова Г. Д., Меньшикова И. В., Гриценко В. А., Жан Ф., Мак Д. В., Гуо С., Сотникова Т. И., Ашнер М., Тиньков А. А. Serum trace element and mineral levels and fecal microbiota in relation to cartilage damage in rheumatoid arthritis patients Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, Skalny AV, Korobeinikova TV, Morozova G, Menshikova IV, Gritsenko VA, Zhang F, Mak DV, Guo X, Sotnikova TI, Aschner M, Tinkov AA. Serum trace element and mineral levels and fecal microbiota in relation to cartilage damage in rheumatoid arthritis patients. J Trace Elem Med Biol. 2025 Oct 26;92:127787. doi: 10.1016/j.jtemb.2025.127787. PMID: 41192168. (год публикации - 2025)
10.1016/j.jtemb.2025.127787

10. Скальный А.В., Коробейникова Т.В., Меньшикова И.В., Морозова Г.Д., Сотникова Т.И., Мак Д.В., Тиньков А.А. Взаимосвязь характеристик метаболизма селена и селенопротеинов с интенсивностью повреждения хряща у пациентов с ревматоидным, псориатическим и подагрическим артритом Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, Скальный А.В., Коробейникова Т.В., Меньшикова И.В., Морозова Г.Д., Сотникова Т.И., Мак Д.В., Тиньков А.А. Взаимосвязь характеристик метаболизма селена и селенопротеинов с интенсивностью повреждения хряща у пациентов с ревматоидным, псориатическим и подагрическим артритом // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2025. - Т. 28. - №11. - C. 68-76. doi: 10.29296/25877313-2025-11-09 (год публикации - 2025)
10.29296/25877313-2025-11-09

11. Скальный А. В., Коробейникова Т. В., Алиев А. Ф., Ремизова Н. И., Морозова Г. Д., Терновой К. С., Коваленко А. А., Тиньков А. А. Концентрация селенопротеина Р и глутатионпероксидазы в сыворотке крови и другие маркеры обмена селена в организме пациентов с остеоартритом Микроэлементы в медицине, Скальный А.В., Коробейникова Т.В., Алиев А.Ф., Ремизова Н.И., Морозова Г.Д., Терновой К.С., Коваленко А.А., Тиньков А.А. Концентрация селенопротеина Р и глутатионпероксидазы в сыворотке крови и другие маркеры обмена селена в организме пациентов с остеоартритом. Микроэлементы в медицине. 2025;26(4):15−24. DOI: 10.19112/2413-6174-2025-26-4-15-24. (год публикации - 2025)
10.19112/2413-6174-2025-26-4-15-24