Дизайн мультифункциональных агентов на основе ингибиторов сериновых гидролаз в создании инновационных препаратов для лечения нейродегенеративных и метаболических заболеваний

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 24-63-00016

НазваниеДизайн мультифункциональных агентов на основе ингибиторов сериновых гидролаз в создании инновационных препаратов для лечения нейродегенеративных и метаболических заболеваний

Руководитель Чарушин Валерий Николаевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я.Постовского Уральского отделения Российской академии наук , Свердловская обл

Конкурс №93 - Конкурс 2024 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по поручениям (указаниям) Президента Российской Федерации» (междисциплинарные проекты)

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова мультифункциональные агенты, нейродегенеративные и метаболические заболевания, холинэстеразы, карбоксилэстеразы, ингибиторы сериновых гидролаз, конъюгаты ипидакрина, полифторалкил-2-имино-1,3-дионы, ферроцены, азагетероциклы, гидролазный профиль, антиоксидантная активность, квантово-химические расчеты, молекулярное моделирование

Код ГРНТИ31.21.19

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Разработка и внедрение новых лекарственных средств является одним из приоритетов стратегического развития РФ, направленных на обеспечение лекарственной безопасности и независимости страны, а также на повышение качества жизни населения. Особенно остро стоит проблема поиска эффективных средств терапии таких социально значимых заболеваний, как болезнь Альцгеймера (БА) и метаболические расстройства (сахарный диабет 2 типа (СД2), ожирение и др.), приобретающих масштабы эпидемии. Установлена мультифакторная природа нейродегенеративных и метаболических заболеваний, в связи с чем рациональным подходом является создание мультитаргетных агентов, оказывающих комплексное воздействие на несколько биомишеней, ответственных за патогенез. Кроме того, считается, что БА и СД2 имеют сходные патогенетические механизмы, т.е. являются синтропными коморбидными патологиями. В связи с этим разработка новых мультифункциональных агентов для терапии таких заболеваний является важнейшим востребованным направлением междисциплинарных исследований в области органического синтеза, биологии и медицины. Проект представляет собой междисциплинарное исследование, включающее совокупность химических и биологических задач с широким применением методов компьютерного молекулярного моделирования. В качестве основных биомишеней в проекте рассматриваются ферменты суперсемейства сериновых гидролаз - ацетилхолинэстераза (АХЭ, КФ 3.1.1.7), бутирилхолинэстераза (БХЭ, КФ 3.1.1.8), α-глюкозидаза (КФ 3.2.1.20), карбоксилэстераза NOTUM (КФ 3.1.1.98), карбоксилэстеразы CES1 и CES2 (КЭ, КФ 3.1.1.1), арилацетамид деацетилаза AADAC (КФ 3.1.1.3). Новизна синтетического подхода в разработке потенциальных препаратов терапии БА заключается в создании оригинальных гибридных соединений на основе отечественного антихолинэстеразного препарата ипидакрин с использованием спейсеров различной структуры и второго фармакофора, обеспечивающего дополнительные нейропротекторные и болезнь-модифицирующие эффекты конъюгата. В качестве второго фармакофора будут использованы фрагменты открыто-цепных, карбо- и гетероциклических структур. Запланирован дизайн эффективных ингибиторов холинэстераз и NOTUM на основе новых производных ферроцена, в том числе гетероциклических, а также неизвестных ранее аннелированных азагетероциклов и производных би(гетеро)арилов. Другая синтетическая задача направлена на разработку селективных ингибиторов карбоксилэстераз как инновационных средств терапии метаболических заболеваний и коррекции метаболизма этерифицированных лекарственных препаратов. Эта задача будет решаться за счет модификации полифторалкил-2-имино-1,3-дионового скаффолда, обнаруженного нами как нового хемотипа для создания эффективных и селективных ингибиторов КЭ. Оригинальность биохимического подхода заключается в использовании концепции эстеразного профиля соединений – сравнительной оценки спектра ингибиторной активности в отношении нескольких мишеней: АХЭ, БХЭ и КЭ с последующим компьютерным анализом. Существенной новизной проекта является включение в концепцию эстеразного профиля новых биомишеней - NOTUM, α-глюкозидазы, AADAC, что позволит более масштабно оценить фармакологические свойства новых соединений и открывает возможность поиска средств терапии коморбидных заболеваний БА и СД2. Оценка антиоксидантной активности и антиагрегантных свойств в отношении β-амилоида позволит оценить потенциал новых соединений как мультифункциональных агентов, а анализ с применением методов компьютерного моделирования - скорректировать последующие химические модификации. Несомненной новизной проекта является комплексный цикл исследований по созданию потенциальных мультитаргетных препаратов – от направленного дизайна структуры к синтезу, до всестороннего и глубокого исследования мультифункциональных свойств новых соединений и подтверждения ожидаемых результатов на животных моделях, что реализуемо только при применении междисциплинарного подхода.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В отчетный период реализован направленный синтез конъюгатов на основе ипидакрина и в ряде случаев такрина как потенциальных мультитаргетных агентов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Отработан метод получения Cl-производного ипидакрина, который является одним из основных исходных реагентов в проекте для введения спейсера и получения конъюгатов. Оптимизирован метод введения аминоалкиленового спейсера в ипидакрин, что впервые позволило синтезировать конъюгаты ипидакрина с тремя типами салициловых производных, объединенных аминополиметиленовым спейсером, показавших высокую антихолинэстеразную активность на уровне такрина. Экспериментально установлено, что полученные конъюгаты являются многообещающими мультитаргетными агентами, перспективными для терапии болезни Альцгеймера (БА). Комплекс их биологической активности включает высокую антихолинэстеразную активность, способность блокировать АХЭ-индуцируемую и самоагрегацию β-амилоида, способность связывать ионы биогенных металлов и высокую радикал-связывающую активность. Найденные закономерности структура-активность согласуются с теоретическими расчетами и молекулярным моделированием. Конъюгаты обладают приемлемым рассчитанным ADMET профилем. По результатам работ опубликована статья в Arch. Pharm. (WoS Q1, IF 4.3). Получены открытоцепные конъюгаты ипидакрина и такрина с 2-аминометилиден-замещенными оксоэфирами, имеющие большой потенциал для создания антихолинэстеразных агентов с мощной хелатирующей способностью. Биологические свойства этих конъюгатов будут исследованы на следующем этапе. Разработан метод синтеза конъюгатов ипидакрина и такрина с пиридоксиминным/аминным фрагментом. Изученные конъюгаты ипидакрина показали широкий спектр анти-БА активности, включающий высокую ингибиторную активность в отношении АХЭ и БХЭ, способность блокировать АХЭ-индуцируемую агрегацию β-амилоида и антиоксидантное действие в тесте АБТС. На следующем этапе будет продолжено изучение свойств этих соединений с использованием молекулярного моделирования. На основе 5-амино-N-фенилпиразолов получены конъюгаты с ипидакрином через стадию их предварительного ацилирования 2-хлорацетилхлоридом. В отличие от этого, 5-амино-1Н-пиразолы подвержены неселективному ацилированию, что снижает их синтетические возможности для создания конъюгатов. Синтезированные конъюгаты обнаружили высокое ингибиторное действие в отношении АХЭ и БХЭ в сочетании с радикал-связывающей активностью и способностью препятствовать АХЭ-индуцируемой и самоагрегации β-амилоида. Это направление требует дальнейшего развития. Ацилированием ипидакрина и такрина хлорангидридами кислот с последующим алкилированием тиоурацилов получены конъюгаты, объединенные амидоалкиленовым спейсером. Биологические исследования показали, что этот тип конъюгатов отличает селективное ингибиторное действие в отношении БХЭ в сочетании с умеренной способностью вытеснять пропидий из ПАС АХЭ и блокировать самоагрегацию β-амилоида, а также низкая токсичность. По результатам опубликована статья в Изв. АН. Сер. Хим. (WoS Q3, IF 1.7). Проведены исследования по синтезу потенциальных анти-БА агентов на основе производных ферроцена. Предложены различные методы модификации азинилферроценов, позволившие синтезировать их ацетилированные и циклопропановые производные, 1-азинил-1'-винилферроцены, а также металлоцены, содержащие 1,2,3-триазольный фрагмент, в том числе в комбинации с азиновым остатком. Производные триазолил-замещенных ферроценов оказались мощными антиоксидантами, а их аналоги с арильными заместителями еще и блокаторами самоагрегацию Aβ42. В ряду 1-азинил-ферроценов обнаружены антихолинэстеразные агенты, обладающие антиоксидантным действием и способностью ингибировать АХЭ-индуцируемую и самоагрегацию Aβ42. Полученные данные показывают перспективность данного направления как в плане расширения спектра структур, так и в плане более глубокого исследования соединений-лидеров. Проводились исследования по разработке ингибиторов карбоксилэстераз (КЭ) на основе фторированных 1,3-дикарбонильных соединений как перспективных агентов для терапии метаболических заболеваний и коррекции метаболизма лекарственных препаратов со сложноэфирными группами. Для выявления влияния иминогруппы в положении 2 на антикарбоксилэстеразную активность наработан большой ряд полифторалкил-1,2/1,3-дикарбонильных соединений. При изучении их эстеразного профиля найдена способность 3-оксоэфиров эффективно и селективно ингибировать КЭ, тогда как замена сложноэфирного заместителя на кетонную группу приводила к снижению анти-КЭ активности для 1,3-дикетонов. Для выявления корреляций «структура – активность» требуются дополнительные исследования с привлечением методов молекулярного докинга и, возможно, синтеза новых соединений. Предложены альтернативные методы синтеза полифторалкил-2-гидроксиимино-1,3-дикетонов, имеющих гидроксильную группу вместо ариламинного заместителя. Найдено, что для трифторметилсодержащих соединений этого ряда характерна гидратация по трифторацетильной группы в полярных средах. При исследовании строения 2-гидроксиимино-1,3-дикетонов установлено, что арилсодержащие производные преимущественно существуют в виде E-изомера, а алкильные аналоги – как смесь Z,E-изомеров. Соединения наработаны и переданы партнеру для дальнейших биологических исследований. Получена серия 2-арилгидразинилиден-3-оксокислот путем деалкилирования соответствующих эфиров под действием кислот Льюиса. Исследование эстеразного профиля показало, что полифторалкилсодержащие кислоты являются эффективными и селективными ингибиторами карбоксилэстераз. Самыми эффективными КЭ ингибиторами (IC50 до 42 нМ) были кислоты с длинными полифторалкильными заместителями, что подтверждено молекулярным докингом. Кислоты активны также в отношении человеческих hCES1 и hCES2. Все кислоты с электронодонорными заместителями в арилгидразинилиденовом фрагменте обнаружили высокую антиоксидантную активность. QM расчеты показали SET механизм антиоксидантного действия в тестах АБТС и FRAP, а в тесте ORAC – HAT механизм c разрывом связи N-H. Для соединений-лидеров, 4-метоксифенилгидразинилиден-3-оксокислот, также показаны защитные эффекты в отношении мембран эритроцитов в условиях окислительного стресса, вызванного AAPH, и способность хелатировать ионы Fe(II). Разработанный новый класс селективных КЭ ингибиторов, обладающих мощной антиоксидантной активностью, перспективен в качестве средств, способных регулировать метаболизм этерифицированных лекарственных препаратов и связывать реактивные радикалы, образующиеся при их окислительной биотрансформации. По результатам опубликована статья в Bioorg. Med. Chem. (WoS Q1, IF 3.3).

Публикации

1. Грищенко М.В., Худина О.Г., Махаева Г.Ф., Бургарт Я.В., Ковалева Н.В., Рудакова Е.В., Болтнева Н.П., Улитко М.В., Салоутин В.И., Чарушин В.Н. Конъюгаты антихолинэстеразных препаратов ипидакрина и такрина с тиоурацилами: синтез и биологические свойства Известия Академии наук. Серия химическая, Том 73, № 11, С. 3399-3409 (год публикации - 2024)
10.1007/s11172-024-4457-6

2. Махаева Г.Ф., Грищенко M.В., Ковалева Н.В., Болтнева Н.П., Рудакова Е.В., Астахова T.Ю, Тимохина E.Н., Пронкин П.Г., Лущекина С.В., Худина O.Г., Жилина E.Ф., Щегольков Е.В., Лапшина M.A., Дубровская E.С., Радченко Е.В., Палюлин В.A., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чарушин В.Н., Ричардсон Р.Дж. Conjugates of amiridine and salicylic derivatives as promising multifunctional CNS agents for potential treatment of Alzheimer's disease The Archiv der Pharmazie, Volume 358, Issue 1, e2400819 (год публикации - 2024)
10.1002/ardp.202400819

3. Махаева Г.Ф., Бачурин С.О Создание мультитаргетных препаратов терапии нейродегенеративных заболеваний на основе ингибиторов холинэстераз Сборник тезисов 6-ой Российской конференции по медицинской химии, 1-4 июля 2024, г. Нижний Новгород, Россия, С. 36 (год публикации - 2024)

4. Рудакова Е.В., Ковалева Н.В., Болтнева Н.П., Лущекина С.В., Астахова Т.Ю., Серебрякова О.Г., Щепочкин А.В., Аверков M.A., Радченко Е.В., Палюлин В.А., Махаева Г.Ф. Новые производные 9-фосфорилакридинов как потенциальные фармакологические агенты терапии болезни Альцгеймера Сборник тезисов 6-ой Российской конференции по медицинской химии, 1-4 июля 2024, г. Нижний Новгород, Россия, С. 282 (год публикации - 2024)

5. Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чарушин В.Н., Махаева Г.Ф., Бачурин С.О. Разработка мультифункциональных ингибиторов сериновых гидролаз как основа для создания инновационных препаратов терапии нейродегенеративных и метаболических заболеваний Второй Саммит разработчиков лекарственных препаратов «Сириус.Биотех», 15-17 мая 2024, Университет «Сириус», Россия (год публикации - 2024)

6. Зырянова Е., Мусихина А., Конарев П., Чупахин О., Чарушин В. Synthesis of ferrocene-containing derivatives of 1,4-disubstituted 1H-1,2,3-triazoles The International Conference "Chemistry of organoelement compounds and polymers - 2024", 18-22 November 2024, Moscow, Russia, C. 205 (год публикации - 2024)

7. Бургарт Я.В. , Махаева Г.Ф., Худина О.Г., Красных О.П., Ковалева Н.В., Елькина Н.А., Болтнева Н.П., Рудакова E.В., Лущекина С.В., Щегольков E.В., Tриaндaфилoвa Г.A., Малышева K.O., Серебрякова O.Г., Борисевич С.С., Ильина M.Г., Жилина E.Ф., Салоутин В.И., Чарушин В.Н., Ричардсон Р.Дж. 2-Arylhydrazinylidene-3-oxo-3-polyfluoroalkylpropanoic acids as selective and effective carboxylesterase inhibitors with powerful antioxidant potential Bioorganic & Medicinal Chemistry, 115, 117938 (год публикации - 2024)
10.1016/j.bmc.2024.117938

8. Грищенко М.В., Елькина Н.А., Щегольков Е.В., Бургарт Я.В., Махаева Г.Ф., Болтнева Н.П., Ковалева Н.В., Рудакова Е.В., Салоутин В.И. Мультитаргетные конъюгаты такрина как перспективные агенты терапии болезни Альцгеймера Сборник тезисов VIII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов (MOSM 2024)», 9–13 июня 2024, г. Екатеринбург, Россия, R-44 (год публикации - 2024)

9. Ковалёва Н.В., Серков И.В., Прошин А.Н., Лущекина C.B., Болтнева Н.П., Рудакова Е.В., Астахова Т.Ю., Файнгольд И.И., Радченко Е.В., Махаева Г.Ф. Новые мультитаргетные агенты для лечения болезни альцгеймера на основе конъюгатов такрина и его циклических гомологов с bht Сборник тезисов 6-ой Российской конференции по медицинской химии, 1-4 июля 2024, г. Нижний Новгород, Россия, С. 263 (год публикации - 2024)

10. Грищенко М.В., Худина О.Г., Бургарт Я.В., Махаева Г.Ф., Болтнева Н.П., Рудакова Е.В., Ковалева Н.В., Салоутин В.И. Синтез конъюгатов ипидакрина с окса/азагетероциклами как селективных ингибиторов бутирилхолинэстеразы Сборник тезисов VIII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 300-летию Российской академии наук "Техническая химия. От теории к практике", 9–13 сентября 2024, г. Пермь, Россия , С. 120 (год публикации - 2024)

11. Болтнева Н.П., Ковалёва Н.В., Рудакова Е.В., Серебрякова О.Г., Лущекина С.В., Астахова Т.Ю., Грищенко М.В., Жилина Е.Ф., Щегольков Е.В., Бургарт Я.В., Радченко Е.В., Махаева Г.Ф. Мультифункциональные агенты на основе конъюгатов такрина и производных салициловой кислоты как потенциальные препараты терапии болезни Альцгеймера Сборник тезисов 6-ой Российской конференции по медицинской химии, 1-4 июля 2024, г. Нижний Новгород, Россия, С. 193 (год публикации - 2024)

12. Грищенко М.В., Худина О.Г., Махаева Г.Ф., Бургарт Я.В., Болтнева Н.П., Ковалева Н.В., Рудакова Е.В., Салоутин В.И. Конъюгаты ипидакрина с окса/азагетероциклами как потенциальные антихолинэстеразные агенты Сборник тезисов 6-ой Российской конференции по медицинской химии, 1-4 июля 2024, г. Нижний Новгород, Россия, С. 131 (год публикации - 2024)

13. Бургарт Я.В., Грищенко М.В., Болтнева Н.П., Ковалева Н.В., Рудакова Е.В., Худина О.Г., Щегольков Е.В., Махаева Г.Ф., Салоутин В.И., Чарушин В.Н. Разработка мультифункциональных средств терапии болезни Альцгеймера на основе ипидакрина Сборник тезисов VIII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов (MOSM 2024)», 9–13 июня 2024, г. Екатеринбург, Россия, PL-10 (год публикации - 2024)

14. Бургарт Я.В., Махаева Г.Ф., Елькина Н.А., Щегольков Е.В., Салоутин В.И. Дизайн ингибиторов карбоксилэстераз на основе полифторсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений Сборник тезисов 6-ой Российской конференции по медицинской химии, 1-4 июля 2024, г. Нижний Новгород, Россия , С. 25 (год публикации - 2024)

15. Елькина Н.А., Щегольков Е.В., Бургарт Я.В., Махаева Г.Ф., Болтнева Н.П., Рудакова Е.В., Ковалева Н.В., Салоутин В.И. 2-Арилгидразинилиден-3-оксо-3-пропановые кислоты: синтез и биологические свойства Сборник тезисов VIII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 300-летию Российской академии наук "Техническая химия. От теории к практике", 9–13 сентября 2024, г. Пермь, Россия , С. 124 (год публикации - 2024)

16. Елькина Н.А., Щегольков Е.В., Худина О.Г., Бургарт Я.В., Болтнева Н.В., Рудакова Е.В., Ковалева Н.В., Махаева Г.Ф., Салоутин В.И. Антикарбоксилэстеразные и антиоксидантные агенты на основе 2-арилгидразинилиден-3-оксо-3-полифторалкилпропановых кислот Сборник тезисов VIII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов (MOSM 2024)», 9–13 июня 2024, г. Екатеринбург, Россия, R-53 (год публикации - 2024)

17. Грищенко М.В., Худина О.Г., Махаева Г.Ф., Бургарт Я.В., Рудакова Е.В., Болтнева Н.П., Ковалева Н.В., Жилина Е.Ф., Щегольков Е.В., Салоутин В.И. Конъюгаты ипидакрина с замещенными 2-тиоурацилами как эффективные ингибиторы бутирилхолинэстеразы XII Информационная школа молодого ученого, 23–26 сентября 2024, г. Екатеринбург, Россия (год публикации - 2024)

18. Скорнякова Т.С., Ковалева Н.В., Болтнева Н.П., Рудакова Е.В., Махаева Г.Ф. Ферроценсодержащие замещенные триазолы как мощные антиоксиданты и ингибиторы самоагрегации бета-амилоида Сборник тезисов XIV Конференции молодых ученых ИФАВ РАН, 10 декабря 2024, г. Черноголовка, Россия, С. 16 (год публикации - 2024)

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Проект направлен на разработку новых эффективных агентов для терапии таких нейродегенеративных заболеваний как болезнь Альцгеймера (БА) и сопутствующих ей метаболических расстройств (сахарный диабет 2 типа (СД2), ожирение), приобретающих масштабы эпидемии во всем мире. В отчетный период продолжены исследования, направленные на получение новых гибридных структур на основе ипидакрина и изучение их свойств. Для этого усовершенствованы условия для введения диаминоалканового спейсера в хлорпроизводное ипидакрина, позволившие синтезировать аминополиметилензамещенные ипидакрины с выходами до 90%. Получено новое производное ипидакрина с аминоэтильным линкерным фрагментом, необходимым для последующего введения второго фармокофора. Разработаны методики для хемоселективного введения в хлорипидакрин фрагмента аминоспиртов с получением новых производных, имеющих в аминополиметиленовом спейсере терминальную гидроксильную группу, необходимую для последующего конъюгирования с вторым фармакофором. Получен аналог с диаминопропильным линкером, содержащим гидросигруппу в мезо-положении. Структурное разнообразие спейсеров позволит выявить их влияние на биологические свойства получаемых конъюгатов. Найдены эффективные условия для проведения О- и N-алкилирования амино- и гидроксиалкиленовых производных ипидакрина хлорацетамидами 4-/5-аминопиразолов, в результате чего получено четыре типа новых конъюгатов, в которых варьировалась структура аминопиразольного фрагмента, а также природа и длина спейсера. Для сравнения биологических свойств синтезирован такриновый аналог с амидометиленаминогексаметиленовым линкером. Для новых конъюгатов ипидакрина с 4-аминопиразолами, объединенных оксаполиметиленовым спейсером, показана высокая ингибиторная активность в отношении ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и бутирилхолинэстеразы (БХЭ), возрастающая с удлинением спейсера. Конъюгаты вытесняют пропидий из периферического анионного сайта (ПАС) АХЭ на уровне донепезила, но слабо ингибируют самоагрегацию β-амилоида 1-42 и демонстрируют незначительную антиоксидантную активность. Разработаны различные синтетические протоколы для синтеза конъюгатов, объединяющих фрагменты ипидакрина и 4- /5-аминопиразолов через спейсер, содержащий тиомочевинную или гидроксильную группу, введение которых создаст дополнительные возможности для взаимодействий синтезированных конъюгатов с ферментами, а также придаст им мощный антиоксидантный эффект. Для синтезированных на этапе 1 конъюгатов ипидакрина с производными витамина В6 найдена высокая антихолинэстеразная и антиоксидантная активности, способность блокировать АХЭ-индуцируемую и самоагрегацию β-амилоида, хелатировать ионы металлов и нейропротекторное действие на клетках нейробластомы. Полученные эффекты объяснены с использованием квантово-химических расчетов и молекулярного докинга. Конъюгаты имеют благоприятный расчетный ADMET профиль, что показывает их перспективность для дальнейших исследований в качестве мультифункциональных средств терапии БА. В результате сравнительного исследования конъюгатов аминометилиденовых производных трифторацетоуксусного эфира с ипидакрином и такрином, полученных на этапе 1, показано, что оба типа соединений эффективно ингибируют холинэстеразы с преимущественным ингибированием БХЭ, вытесняют пропидий из ПАС АХЭ на уровне и выше донепезила и эффективно блокируют самоагрегацию β-амилоида. При этом найдена более высокая селективность ипидакриновых производных в отношении БХЭ. Развивались исследования по созданию новых эффективных ингибиторов холинэстераз с расширенным биологическим действием на основе мультифункциональных соединений ферроцена и аннелированных азагетероциклов. Предложен метод синтеза 1,2,4-триазол-1-N-метилиндолилфталазинов, основанный на TFA-промотируемом гетероарилировании хлоразинов и окислительной внутримолекулярной циклизации гидразонов под действием гипервалентного иода(III). Разработаны методики для получения трех групп азинилферроценов, включающих 1-азинилферроцены, 1-азинил-1'-изопропенилферроцены и 1-азинил-1'-винилферроцены. При биологическом тестировании показано наиболее эффективное ингибирование холинэстераз производными хинолина и бипиридина. При этом они эффективно вытесняли пропидий из ПАС АХЭ и блокировали самоагрегацию Aβ42. Квантово-химические расчеты показали, что эти соединения склонны к образованию стабильных димеров. Впервые выполненный молекулярный докинг в структуры белков показал, что эти димеры являются слишком объемными для доступа к активным центрам ферментов, однако они могут связываться с белковыми поверхностями, и таким образом ингибировать самоагрегацию Aβ42 и вытеснять пропидий из ПАС AХЭ. Установлены их высокая антиоксидантная активность в тестах AБТС и FRAP, подтвержденная квантово-химическими расчетами, и низкая цитотоксичность. В результате этих исследований показан потенциал азинилферроценов как мультифункциональных агентов для терапии БА. Синтезированы новые ферроценсодержащие 1,2,3-триазолы и хинолинил- и 2,2'-бипиридинсодержащие конъюгаты ферроцена с 1,4-дизамещенным 1,2,3-триазольным линкером. Показано, что ферроценсодержащие 1,4-дизамещенные-1,2,3-триазолы проявляют высокую радикал-связывающую и железо-восстанавливающую активность, ярко выраженную способность блокировать самоагрегацию Aβ42, превышающую препарат мирицетин, способность ингибировать БХЭ, карбоксилэстеразу (КЭ) и α-глюкозидазу, что свидетельствует об их высоком потенциале для разработки агентов совместной терапии БА и СД2. В продолжение работ по созданию селективных ингибиторов КЭ на основе полифторалкил-1,3-дикарбонильного скаффолда как перспективных агентов для терапии метаболических заболеваний получены новые 2-галогенарилгидразинилиден-4,4,4-трифтор-3-оксобутановые кислоты и их этиловые эфиры. Биологические исследования показали, что полученные соединения обладают высокой ингибирующей активностью и селективностью в отношении КЭ. Несмотря на это, анти-КЭ активность кислот ниже, чем у соответствующих оксоэфиров, они проявляют большую селективность к КЭ в сочетании с высокой антиоксидантной активностью. Данный факт важен в связи с функцией в организме КЭ как фермента первой фазы метаболизма ксенобиотиков. Для выявления влияния на биологические свойства замены сложноэфирной функции на амидный и ацильный фрагмент в изучаемом полифторалкил-2-имино-1,3-дионовом хемотипе получены полифторсодержащие алкил- и ариламиды 2-арилгидразинилиден-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноатов и трифторметилсодержащие 2-арилгидразинилиден-1,3-дикетоны с широким набором разнообразных по электроотрицательности и функциональности групп. Найдено, что для синтеза алифатических и ароматических амидов требуются различные подходы.

Публикации

1. Махаева Г.Ф., Утепова И.А., Рудакова Е.В., Ковалева Н.В., Болтнева Н.П., Зырянова Е.Ю., Мусихина А.А., Лазарев В.Ф., Владимирова С.А., Гужова И.В., Ганебных И.Н., Астахова Т.Ю., Тимохина Е.Н., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Ричардсон Р.Дж. 1-Azinyl-1'-alkenylferrocenes with anticholinesterase, antioxidant and antiaggregation activities as potential multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease Pharmaceuticals, Vol. 18, Iss. 12, 1862 (год публикации - 2025)
10.3390/ph18121862

2. Грищенко М.В., Махаева Г.Ф., Бургарт Я.В., Ковалева Н.В., Болтнева Н.П., Скорнякова Т.С., Рудакова Е.В., Астахова Т.Ю., Тимохина Е.Н., Пронькин П.Г., Щегольков Е.В., Салоутин В.И., Чарушин В.Н. Synthesis of Tacrine/Amiridine Conjugates with Aminomethylidene Derivatives of Trifluoroacetoacetic Ester and their Biological Potential for the Therapy of Alzheimer's Disease ChemMedChem, Volume 20, Issue 22, e202500723 (год публикации - 2025)
10.1002/cmdc.202500723

3. Махаева Г.Ф., Фисенко В.П., Бачурин С.О. New functions of cholinesterases in the development of Alzheimer´s disease as a target for neuroprotective drugs Russian Chemical Bulletin, Vol. 74, No. 8, pp. 2312—2331 (год публикации - 2025)
10.1007/s11172-025-4715-2

4. Махаева Г.Ф., Грищенко М.В., Рудакова Е.В., Ковалева Н.В., Болтнева Н.П., Скорнякова Т.С., Худина О.Г., Щегольков Е.В., Жилина Е.Ф., Астахова Т.Ю., Пронкин П.Г., Тимохина Е.Н., Лапшина М.А., Дубровская Е.С., Радченко Е.В., Палюлин В.А., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чарушин В.Н., Ричардсон Р.Дж. Synthesis, Biological Evaluation, and In Silico Studies of Pyridoxal–Amiridine Hybrids as Multitargeting Anti-Alzheimer’s Disease Agents European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 303, 118397 (год публикации - 2026)
10.1016/j.ejmech.2025.118397

5. Елькина Н.А., Щегольков Е.В., Бургарт Я.В., Махаева Г.Ф., Болтнева Н.П., Рудакова Е.В., Ковалева Н.В., Салоутин В.И. Синтез и фармакологический потенциал 2-арилгидразинилиден-3-оксо-3-пропановых кислот Тезисы докладов третьей всероссийской школы – конференции по медицинской химии для молодых ученых с международным участием «MedChemSchool 2025», Уфа, 23–27 июня 2025 г. , C. 111 (год публикации - 2025)
10.31833/270-8.2025.50

6. Грищенко М.В., Елькина Н.А., Щегольков Е.В., Бургарт Я.В., Махаева Г.Ф., Ковалева Н.В., Болтнева Н.П., Рудакова Е.В., Салоутин В.И., Чарушин В.Н. Синтез и биологическая оценка конъюгатов такрина, перспективных для терапии болезни Альцгеймера Тезисы докладов третьей всероссийской школы – конференции по медицинской химии для молодых ученых с международным участием «MedChemSchool 2025», Уфа, 23–27 июня 2025 г. , С. 68 (год публикации - 2025)
10.31833/270-8.2025.50

7. Бургарт Я.В., Грищенко М.В., Худина О.Г., Щегольков Е.В., Махаева Г.Ф., Ковалева Н.В., Болтнева Н.П., Рудакова Е.В., Салутин В.И., Чарушин В.Н. Development of multitarget agents for the treatment of Alzheimer’s disease based on the Russian medicine – ipidacrine Успехи синтеза и комплексообразования = Advances in synthesis and complexing: сборник тезисов седьмой Международной научной конференции Москва, РУДН, 2025 г. , С. 162 (год публикации - 2025)

8. Бургарт Я.В., Грищенко М.В., Худина О.Г., Щегольков Е.В., Махаева Г.Ф., Ковалева Н.В., Болтнева Н.П., Рудакова Е.В., Салоутин В.И., Чарушин В.Н. Разработка мультитаргетных средств для терапии болезни Альцгеймера Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии-2025», Новосибирск, 18–22 августа 2025 г., С. 40 (год публикации - 2025)

9. Скорнякова Т.С., Махаева Г.Ф., Зырянова Е.Ю., Мусихина А.А., Рудакова Е.В., Ковалёва Н.В., Болтнева Н.П., Конарев П.О., Кискин М.А., Утепова И.А., Чупахин О.Н. Ферроценсодержащие 1,4-дизамещенные-1Н-1,2,3-триазолы с высокой антиоксидантной и антиагрегационной активностью Известия Академии наук. Серия химическая, том 75, № 1 (год публикации - 2026)

10. Конарев П.О., Зырянова Е.Ю., Махаева Г.Ф., Мусихина А.А., Утепова И.А., Чупахин О.Н. Синтез и биологическая активность ферроценсодержащих 1,4-дизамещенных 1Н-1,2,3-триазолов Тезисы докладов XXXV Российской молодежной научной конференции с международным участием, посвященной 165-летию со дня рождения Н.С. Курнакова. ‒ Екатеринбург, из-во УрФУ, 2025, С. 426 (год публикации - 2025)

11. Конарев П.О., Зырянова Е.Ю., Махаева Г.Ф., Утепова И.А., Чупахин О.Н. Ферроценсодержащие 1,4-дизамещенные-1Н-1,2,3-триазолы с высокой антиоксидантной и антиагрегационной активностью Сборник тезисов IX Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025). ‒ Пермь, из-во УрФУ, 2025., С. 157 (год публикации - 2025)

12. Зырянова Е.Ю., Конарев П.О., Утепова И.А., Махаева Г.Ф., Ковалева Н.В., Скорнякова Т.С., Рудакова Е.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Конъюгаты на основе азинилферроценов с 1Н-1,2,3-триазольным линкером и их антиоксидантная активность Тезисы докладов Всероссийский Конгресс «КOST-2025» по химии гетероциклических соединений. ‒ Владикавказ, 2025 , С. 90 (год публикации - 2025)

13. Бургарт Я.В., Грищенко М.В., Худина О.Г., Щегольков Е.В., Махаева Г.Ф., Ковалева Н.В., Болтнева Н.П., Рудакова Е.В., Салоутин В.И., Чарушин В.Н. Разработка мультитаргетных агентов для терапии болезни Альцгеймера Тезисы докладов третьей всероссийской школы – конференции по медицинской химии для молодых ученых с международным участием «MedChemSchool 2025», Уфа, 23–27 июня 2025 г. , С. 21 (год публикации - 2025)
10.31833/270-8.2025.50