Разработка простого метода синтеза пространственно затрудненных нитроксильных радикалов пиперидинового ряда на основе кислотно-катализируемой реакции гетероциклизации кетонов и производных бета-аминокарбонильных соединений

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 24-73-00087

НазваниеРазработка простого метода синтеза пространственно затрудненных нитроксильных радикалов пиперидинового ряда на основе кислотно-катализируемой реакции гетероциклизации кетонов и производных бета-аминокарбонильных соединений

Руководитель Добрынин Сергей Александрович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл

Конкурс №97 - Конкурс 2024 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова нитроксильные радикалы, пиперидин, гетероциклизация

Код ГРНТИ31.21.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Нитроксильные радикалы - наиболее распространенный класс стабильных органических радикалов известных еще с 60-х годов прошлого века благодаря работам Лебедева О.Л., Казарновского С.Н. и Розанцева Э.Г., с момента открытия эти соединения находят различное применение в науке и технике. Благодаря развитию инструментальных методов анализа, таких как ЭПР и ЯМР в сочетании с развитием методов направленного введения спиновых меток, нитроксильные радикалы позволили изучать строение некристаллизующихся белков, нуклеиновых кислот и их комплексов. Однако сразу стало понятно, что несмотря на весь потенциал для биомедицинских исследований, применение их непосредственно в живых организмах для изучения функционирований живых систем и механизмов биохимических процессов, сильно ограниченно в виду быстрого их восстановления биогенными восстановителями до диамагнитных гидроксиламинов. Сравнительно недавно было показано, что устойчивость к восстановлению нитроксильных радикалов можно существенно увеличить путем введения объемных, больших чем метил, заместителей в ближайшее окружение нитроксильной группы. Этот факт разрешил один из принципиальных недостатков нитроксильных радикалов в области их применения в биофизических и биомедицинских исследованиях, и расширил область решаемых с их помощью научных задач, открывая возможность проводить измерения непосредственно внутри живой клетки. Современные синтетические возможности не могут в полной мере удовлетворить потребности всё возрастающего интереса к пространственно затруднённым нитроксильным радикалам. Используемые в настоящее время синтетические методы получения являются лишь модификацией классических подходов к синтезу нитроксильных радикалов типа ТЕМПО и ПРОКСИЛ, разработанных еще Розанцевым Э.Г., и не обладают требуемой синтетической гибкостью и не покрывают потребности структурного разнообразия пространственно затрудненных нитроксильных радикалов. Для решения этой проблемы авторы предлагают использовать концепцию конвергентной одностадийной сборки гетероцикла с различными заместителями в гетероцикле. Благодаря конвергентному подходу возможно легкое варьирование типа вводимых заместителей простой заменой одного из реагентов, также это существенно упрощает синтез за счет сборки гетероцикла уже с набором боковых заместителей. Ранее эта концепция была применена авторами при создании методов синтеза пространственно затрудненных нитроксильных радикалов пирролидинового ряда и показала свою эффективность, позволив разработать простой и масштабируемый метод синтеза пирролидиновых нитроксильных радикалов на основе трехкомпонентной домино-реакции доступных альфа-аминокислот, кетонов и активированных олефинов. Проект направлен на развитие нового подхода к синтезу нитроксильных радикалов ряда пиперидина - важнейших представителей класса стабильных органических радикалов. За основу предлагаемого нами подхода выбрана кислотно катализируемая реакция гетероциклизации кетонов и производных бета-аминокетонов, позволяющая в одну стадию конструировать пиперидиновый цикл с различными заместителями практически в любом положении гетероцикла. Авторы полагают, что успешное осуществление проекта удовлетворит возрастающий спрос на различные пространственно затрудненные нитроксильные радикалы ряда пиперидина и придаст новый импульс развитию современных методов исследования биологических систем, что в последствии будет способствовать появлению эффективных методов диагностики и терапии социально значимых заболеваний.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В ходе выполнения проекта была получена серия различных диоксоланированных производных бета-аминокетонов с этильным, пропильным и фенильным заместителем путем присоединения по Михаэлю фталимида к соответствующим альфа,бета-непредельным карбонильным соединениям с последующим диоксоланированием и расщеплением фталимидного фрагмента. Было показано, что присоединение фталимида к бензилиденацетону выходит на равновесие и добиться выхода продукта присоединения более 33% неудается. Так же было показано, что наличие объемной трет-бутильной группы препятствует протеканию процесса диоксоланирования и получить аминодиоксолановое производное с трет-бутильной группой по предложенному подходу не удается. Была полученна серия производных пиперидина с различными заместитлями во 2 и/или 6 положении гетероцикла. Использование диэтилкетона, дипропилкетона и циклогексанона в кислотно-катализируемой реакции гетероциклизации приводит к соответствующим пиперидинам с выходами около 50%. Использование дифенилкетона не позволило получить соответствующие пиперидины с геминальными фенильными группами. Были отработаны методы окисления пиперидинов с получением соответствующих альдонитронов. Показано, что для уменьшения образования побочной гидроксамовой кислоты следует использовать систему гидроперит/вольфрамат натрия в безводном метаноле. Полученные стерически нагруженные кетонитроны были введены во взаимодействие с различными магнийорганическими соединениями, при этом введение четвертого заместителя наблюдается только в случае использования низкоосновных аллилмагний хлорида и этинилмагний бромида. Последующее гидрирование кратных углерод-углеродных связей возволило получить симметричные производные тетраалкилпиперидин-1-оксила, что продемонстрировало применимость предложенного метода для синтеза пространственно затрудненных нитроксильных радикалов пиперидинового ряда. Кроме того был плучен пространственно затруденный нитроксильных радикал со спиро-2-гидроксиметилциклопентановым фрагметном через внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение алкенилнитрона ряда 3,4,5,6-тетрагидропиридин-1-оксида.

Публикации

1. Синтез 8-[(Гидрокси)метил]-13,13- диэтил-1,4-диокса-12-азадиспиро[4.1.4.3]тетрадекан-12-оксила Синтез 8-[(Гидрокси)метил]-13,13- диэтил-1,4-диокса-12-азадиспиро[4.1.4.3]тетрадекан-12-оксила Химия в интересах устойчивого развития, Химия в интересах устойчивого развития. 2025. Т. 33, No 5. С. 630–639 (год публикации - 2025)
10.15372/KhUR2025690