КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 24-73-10026
НазваниеУправляемый гомолиз слабых ковалентных связей в алкоксиаминах и алкилвердазилах как путь к новым противораковым агентам на их основе
Руководитель Петунин Павел Васильевич, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" , Томская обл
Конкурс №98 - Конкурс 2024 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые слова стабильные органические радикалы, гомолиз, алкоксиамины, вердазильные радикалы, фотосенсибилизация, механизмы химических реакций
Код ГРНТИ31.21.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Радикалы играют большую роль в различных областях науки и техники. Они являются интермедиатами и медиаторами разнообразных реакций, включая реакции полимеризации. В связи с этим поиск методов управления их высвобождением является актуальной задачей. Особенно это касается фото-инициируемых подходов в связи с ростом интереса к использованию возобновляемых источников энергии (в данном контексте, солнечной), а также развитию фото-каталитических методов. В живых организмах радикальные частицы играют свою роль, в большинстве своем – негативную. Однако, если радикальные частицы будут высвобождаться в локальном органе, ткани, области, то они могут послужить и во благо, убивая нежелательные клетки. Данный проект будет посвящен комплексному изучению механизмов и принципов фото-, а также хемо-индуцируемых процессов высвобождения радикалов из алкоксиаминов и 2,4,5,6-замещенные-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2H)-онов экспериментальными и теоретическими методами, что откроет возможность управлять этим процессом, а также найти применение этим знаниям в области терапии онкологических заболеваний. Найденные фундаментальные знания лягут в основу рационального дизайна прототипов противораковых агентов, которые будут апробированы на клеточных моделях и могут выйти и на in vivo эксперименты. Предложенный нами подход к терапии будет отличаться чрезвычайно-малым временем жизни цитотоксических частиц, что будет уменьшать общесистемную токсичность, а, следовательно, может иметь гораздо меньше побочных эффектов. Представленный проект является комплексным и многогранным, затрагивающим такие области науки как органический синтез, физическая и медицинская химии.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В течение первого года реализации проекта нами был установлен наиболее вероятный механизм и ключевые факторы, влияющие на гомолиз 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2H)-онов (для удобства называемых алкилвердазилами). Так, анализируя данные о кинетике реакции разрыва связи C-N в алкилвердазилах под действием излучения, в сочетании с результатами квантовохимических расчетов, мы сделали вывод о том, что ключевую роль в процессе разрыва связи играет процесс переноса заряда внутри молекулы в результате возбуждения. Это сопровождается генерацией дирадикала, который впоследствии становится двумя независимыми радикалами. Кроме того, скорость гомолиза оказалась напрямую связана с силой осциллятора первого электронного перехода, что позволяет предсказывать реакционную способность соединений, основываясь на совместном анализе этих двух факторов. Анализируя выходы радикалов, также был сделан вывод, что триазольный фрагмент негативно влияет на результаты реакции, что выражалось в падении выхода вердазильного радикала. Наиболее неожиданные результаты были получены при изучении зависимости выхода радикалов от приложенной мощности. Оказалось, что для некоторых веществ уменьшение мощности приводит к падению выхода, что свидетельствует об изменении соотношений скоростей основной и побочной реакций. Такие зависимости выхода реакции от мощности крайне редко описаны в литературе, что свидетельствует о важности этого наблюдения.
Другим источником активных радикалов могут выступать алкоксиамины – производные нитроксильных радикалов. Нами было установлено, что амино-содержащее производное радикала SG1 – соединение SG1-St-NH2 – может выступать как управляемый агент, вызывающий гибель клеток в результате окислительного стресса. Также нам удалось получить первые цитостатические препараты на основе комбинации углеводного фрагмента и вышеописанного алкоксиамина, соединенных самоудаляемым линкером. В качестве углеводного фрагмента была выбрана D-галактоза. Для данного конъюгата был продемонстрирован ферментативно-зависимый характер действия, что является подтверждением концепции и для гликозидных конъюгатов, так как ранее создание подобных про-лекарств на основе алкоксиаминов было связано только с пептидными фрагментами. Определенные значения IC50 показали, что полученные молекулы имеют сходные характеристики с известным цитостатиком – цисплатином, что подтверждает перспективность этого направления.