КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 24-73-10027
НазваниеПрименение эффективных каскадных превращений на основе 3-цианокетонов для сборки и модификации гетероциклических систем с высокой биологической активностью
Руководитель Аксенов Николай Александрович, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Кавказский федеральный университет" , Ставропольский край
Конкурс №98 - Конкурс 2024 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые слова направленный синтез, атомарная точность, молекулярная сложность, структурное разнообразие, гетероциклическая система, катализ, биологическая активность, новые синтетические методы, индолы
Код ГРНТИ31.21.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Всю историю человечества наука является основным двигателем прогресса и драйвером развития общества, не только предоставляя новые технологии и, соответственно, продукты, но и влияя на общественное сознание. Тем не менее, с каждой решенной проблемой появляются новые, либо актуальность начинают приобретать ранее казавшиеся незначительными задачи. Вызов, к решению которого призван приблизить данный проект, связан непосредственно с процессами эволюции в живом мире. Появление антибиотиков подняло уровень жизни людей на новый уровень, одновременно значительно увеличивая ее продолжительность. Долгие годы бактериальные инфекции считались незначительными, однако в последнее время появилось множество лекарственно устойчивых штаммов возбудителей различных болезней (новая проблема). Вместе с этим, сердечно-сосудистые заболевания в меру развития медицины начинают уходить на второй план – все больше людей доживают до онкологии, которая в скором времени станет причиной смертности №1 в мире (новая проблема). Если в случае бактерий эволюция происходила в течение продолжительного времени, то раковые образования в силу иммунного ответа, быстрого деления и воздействия химиотерапевтических препаратов участвуют в ускоренном естественном отборе. Большая часть химиотерапевтических препаратов действует через индукцию апоптоза, к которому имеется значительная устойчивость рака на ранних стадиях, а метастазы и рецидивы, зачастую, и вовсе перестают откликаться на лечение, что проявляется во множественной лекарственной устойчивости. Таким образом, на данный момент для обнаружения новых мишеней является критически важной задачей поиск новых фармакофорных фрагментов, для чего необходима разработка эффективных синтетических методов, позволяющих достичь широкой вариативности заместителей, эффективности, фармакопейной чистоты и минимального образования отходов. При этом необходимо использовать доступные реагенты и минимальное количество стадий.
Для этих задач наиболее хорошо подходят каскадные превращения. Данный проект посвящен таким реакциям на основе 3-цианокетонов, легкодоступных из соответствующих ненасыщенных карбонильных соединений и поиску среди полученных соединений веществ с высокой противораковой активностью. Данная комбинация функциональных групп, хотя и достаточно давно известна, до работ нашего коллектива не была развита. Помимо этого, новизна проекта заключается в широком спектре соединений, которые будут получены в ходе выполнения работ и являются либо практически недоступными, либо синтезированными впервые, что позволит не только осуществить биологические испытания, но и покажет общий характер использованных подходов, позволит выявить важные закономерности реакционной способности. В ходе последнего года выполнения проекта научное направление будет расширено, а, фактически, будет создано новое, более масштабное, основанное на халконах и нуклеофилах с вакантной орбиталью. Это позволит переосмыслить не только химию непредельных карбонильных соединений, но и вдохнуть новую жизнь в ряд известных превращений.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Основной задачей проекта является систематизация, развитие и как результат, создание нового научного направления, имеющего более общий характер. Первоочередной задачей в данном случае являлся сбор актуальной информации по нашим работам и работам научных конкурентов, касающихся 3-цианокетонов. В опубликованном в конце 2024 года обзоре освещен синтез и химические свойства, в том числе энантиоселективные подходы [Аксенов Н. А., Аксенов Д. А., Курликов А. Е., Аксенова И. В., Аксенов А. В. Изв. АН. Сер. Хим., 2025, 74 (2), 305-327].
Первой задачей, которая была решена в рамках прошедшего этапа, являлась наработка исходных 5-гидроксипирролин-2-онов и их производных из 3-цианокетонов. В целом, данная задача была решена с помощью опубликованных нами ранее методов, однако, 2`- и 4`-нитрохалконы ввести в целевые превращения в стандартных условиях до данного момента не удавалось. Нами был разработан новый метод, включающий предварительный гидролиз нитрильной группы, что позволило достичь высокого выхода целевых соединений, имеющих потенциал для дальнейшей сборки производных индола и разработки новых каскадных превращений.
Основной задачей, которая была решена в рамках данного этапа проекта, являлась разработка эффективного подхода к неконденсированным азепин-2-онам на основе реакции расширения цикла пирролин-2-онов в присутствии ацетиленов, описанным ранее в единственной работе с крайне низким выходом. Данные соединения родственны обширному классу биологически активных соединений – тропонов, проявляющих широкий спектр биологической активности. Действительно, испытания выявили высокий потенциал полученных соединений против линий раковых клеток MCF-7 и HeLa, что обусловливает практическую значимость полученных результатов. Были проведены квантово-химические расчеты механизма, оптимизация условий, наработана обширная библиотека производных. Полученные результаты интересны не только с точки зрения практического применения, но и с точки зрения дальнейшего изучения химических свойств, поскольку карбо-аналоги имеют достаточно богатую химию.
В рамках перевыполнения плана работ был впервые показан синтез (E)-10-цианоауронов в конфигурации, соответствующей природным производным и представляющих наибольший интерес с точки зрения исследования биологической активности. Результаты приняты в печать в журнал Известия Академии Наук. Серия Химическая [А.В. Аксенов, П.С. Карасева, С.Д. Баталин, И.А. Куренков, Д.А. Аксенов, .А. Аксенов. Синтез (E)-10-цианоауронов на основе окислительной циклизации 4-(2-гидроксифенил)-4-оксобутиронитрилов. Изв. АН. Сер. Хим. Принято в печать].
Также, перевыполняя план были впервые получены диметил (Z)-((3-оксоиндолин-2-илиден) (арил)метил)фосфонаты через тандемную реакцию Кадогана-Арбузова. Данное превращение интересно с точки зрения механизма и является возможным мостиком для коллектива в область органокатализа, давая доступ к хиральным фосфорорганическим соединениям. Результаты опубликованы в журнале Molbank в формате communication и имеют долгосрочные перспективы развития [Aksenov N.A., Aksenov D.A., Ganusenko D.D., Kurlikov A.E., Barbolin A.P., Karaseva P.S., Aksenov A.V. Molbank, 2025, 2025, M2002. DOI: 10.3390/M2002]
Таким образом, все заявленные научные результаты и целевые показатели в отчетном периоде были достигнуты в полном объеме с перевыполнением.
Публикации
1.
Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Ганусенко Д.Д., Курликов А.Е., Барболин А.П., Карасева П.С., Аксенов А.В.
Synthesis of Dimethyl (Z)-((3- oxoindolin-2-ylidene) (aryl)methyl)phosphonates Through Tandem Cadogan and Arbuzov Reactions
Molbank, 2025, M2002 (год публикации - 2025)
10.3390/M2002
2.
Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Курликов А.Э., Аксенова И.В., Аксенов А.В.
Последние достижения в химии β-цианокетонов
Известия Академии Наук - Серия химическая, 74, 2, 305-327 (год публикации - 2024)
10.1007/s11172-025-4525-6
3. Аксенов Н.А., Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Ганусенко Д.Д. 4-Кетонитрилы - универсальная платформа для сборки важных гетероциклических систем Сборник тезисов докладов Десятой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», Стр. 6 (год публикации - 2025)
4. Аксенов А.В., Карасева П.С., Баталин С.Д., Куренков И.А., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А. Синтез (E)-10-цианоауронов на основе окислительной циклизации 4-(2-гидроксифенил)-4-оксобутиронитрилов Известия Академии Наук - Серия химическая (год публикации - 2025)
5. Ганусенко Д.Д., Аксенов Н.А., Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенова И.В. Диастереоселективный синтез 1-тетралонов Сборник тезисов докладов Десятой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», С. 125 (год публикации - 2025)
6. Курликов А.Э., Барболин А.П., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Аксенова И.В., Аксенов А.В. Новый подход к синтезу замещенных азепин-2-онов Сборник тезисов докладов Десятой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», С. 144 (год публикации - 2025)
7. Аксенов Н.А., Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенова И.В. 4-Кетонитрилы - универсальная система для каскадных превращений. последние достижения и перспективы развития направления II Междисциплинарная всероссийская молодежная научная школа-конференция с международным участием «Молекулярный дизайн биологически активных веществ: тезисы докладов биохимические и медицинские аспекты» - тезисы докладов., страница 25 (год публикации - 2024)