КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 24-73-10128
НазваниеНовые пролекарства на основе антибактериальных препаратов из группы сульфаниламидов: получение и оценка возможности практического применения.
Руководитель Нагриманов Руслан Наильевич, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" , Республика Татарстан (Татарстан)
Конкурс №98 - Конкурс 2024 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-404 - Растворы, расплавы – структура и свойства
Ключевые слова Пролекарства, сульфаниламиды, синтез, гидролиз, термическая стабильность, антибактериальная активность, кинетика и термодинамика растворения, связывание с белками.
Код ГРНТИ31.15.25
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Одной из важных проблем современной фармацевтики является разработка лекарственных форм, обеспечивающих поддержание необходимого уровня концентрации активного фармацевтического ингредиента (АФИ) в организме для достижения терапевтического эффекта, не вызывая при этом существенных побочных эффектов. Большинство новых кандидатов, а также выведенных из обращения соединений, обладающих фармацевтической активностью, имеют низкую растворимость в воде, что приводит к необходимости использования повышенных дозировок и, как следствие, увеличению вероятности возникновения побочных эффектов. В связи с этим разработка новых форм АФИ (в том числе антибактериальных препаратов) с повышенной биодоступностью является перспективным и актуальным направлением современной химии и фармацевтики.
Одним из путей решения этой проблемы является создание пролекарств. Пролекарство представляет собой модифицированную форму АФИ, которая в живых организмах в результате метаболических процессов превращается в АФИ. В ходе выполнения работ по проекту впервые будут синтезированы различные пролекарства на основе антибактериальных препаратов из группы сульфаниламидов. Выбор этой группы АФИ обусловлен их плохой растворимостью в водных средах и высокой токсичностью. Кроме того, эта группа лекарств является удобным модельным рядом для разработки универсальных методик и выявления структурных закономерностей. Введение в организм пролекарства вместо исходного АФИ способствует увеличению его биодоступности. Кроме того, использование пролекарств способствует улучшению избирательности взаимодействия препарата с клетками, которые являются его предполагаемой мишенью, что особенно важно для антибактериальных препаратов из группы сульфаниламидов. Таким образом создание пролекарств на основе сульфаламидов позволит увеличить их биодоступность и снизить риск нежелательных побочных эффектов.
В ходе выполнения проекта будут синтезированы и охарактеризованы пролекарства на основе антибактериальных препаратов из группы сульфаниламидов и проведено комплексное исследование их свойств с использованием современных физико-химических методов анализа. Это позволит разработать методику синтеза и очистки целевых продуктов в лабораторных условиях. Проведение комплексного исследования физико-химических свойств индивидуальных соединений в твердом состоянии и растворе позволит определить различные термохимические и кинетические параметры индивидуальных соединений. Эти параметры позволят определить термическую стабильность, установить влияние рН среды на процесс гидролиза пролекарств на основе антибактериальных препаратов из группы сульфаниламидов. Эта информация необходима для определения условий хранения, переработки, а также выбора оптимального способа введения пролекарства в живые организмы. Использование выбранного ряда сульфаниламидов позволит выявить структурные критерии, обеспечивающие стабильность фармацевтических субстанций, что, в свою очередь, позволит осуществлять прямой контроль за сроками хранения лекарственных форм и при этом сохранять их активность более продолжительное время. Кроме того, будет исследована антибактериальная активность и процессы связывания с транспортным белком. Эта информация позволит ответить на вопрос: как будет осуществляться преимущественный транспорт пролекарств в живых организмах, а также оценить влияние проведенной модификации АФИ на взаимодействие с клетками живых. Предлагаемое комплексное исследование позволит установить центры связывания пролекарств с белком, что значительно расширит понимание вопроса влияния межмолекулярных взаимодействий на процессы связывания в живых организмах. Все эти исследования являются необходимыми для определения возможности потенциального применения в качестве фармацевтических препаратов и решения проблемы создания антибактериальных препаратов с повышенной биодоступностью и низким риском нежелательных побочных эффектов.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В отчетный период перед нами стояла цель разработать метод синтеза производных сульфонамидов, модифицированных с помощью алкильного и сложноэфирного фрагментов. Изначально был предложен трехстадийный синтез, включающий получение пентил фенилкарбамата, его сульфохлорирование и последующее взаимодействие с гетероциклическим амином, что позволило получить желаемый продукт с выходом 70%. Однако, данный подход оказался неприменимым при замене пентильного фрагмента на этоксиэтанольный, в виду неустойчивости этокси-фрагмента в присутствии хлорсульфоновой кислоты. В качестве альтернативы был рассмотрен метод с использованием бис(4-нитрофенил)карбоната, но он также оказался неэффективным в виду недостаточной нуклеофильности аминогруппы сульфонамида. Проведение реакции в различных условиях с варьированием растворителей, температуры, времени и используемых оснований не дало положительного результата. Более успешным оказался подход, основанный на применении 4-нитрофенил хлорформиата в качестве источника карбаматной группы. Взаимодействие сульфонамидов с 4-нитрофенил хлорформиатом в растворе безводного пиридина приводит к образованию 4-нитрофенил производного сульфонамида, которое вовлекалось в последующую реакцию с этоксиэтанолом в присутствии диизопропилэтиламина. Данный подход позволил получить ряд 2-этоксиэтил производных сульфонамидов (сульфадиазин, сульфапиридин, сульфадиметоксин, сульфаметоксипиридазин и сульфаметоксазол) с выходами в диапазоне 25 – 40% при оптимальных условиях: пиридин как растворитель, комнатная температура и время реакции 24 часа. Дополнительно стоит отметить, что данный метод исключает использование токсичных реагентов, таких как фосген, и позволяет получать продукты в достаточных количествах и с необходимой чистотой для дальнейших исследований физико-химических свойств и биологической активности.
Полученные соединения: ряд пентил- и 2-этоксиэтил- производных сульфонамидов (сульфадиазин, сульфапиридин, сульфадиметоксин, сульфаметоксипиридазин и сульфаметоксазол) были охарактеризованы с помощью ЯМР 1Н и 13С, ИК-спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии и порошковой рентгеновской дифрактометрии. Комплекс спектральных данных показал, что выделенные вещества имеют достаточный уровень чистоты для дальнейших исследований.
В ходе проведения работ по проекту термическая стабильность всех синтезированных соединений была изучена с помощью метода совмещенной термогравиметрии (ТГ) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в инертной атмосфере в диапазоне температур 40-400 °С в динамической атмосфере аргона (75 мл/мин), скорость нагрева 10 град./мин.
На основании анализа ТГ/ДСК результатов были сделаны выводы, что в случае производных сульфадиазина, сульфапиридина, сульфаметоксазола и сульфадиметоксина введение модификатора не приводит к значительному изменению термической стабильности (изменения не превышают 11 ºС). В свою очередь для производного сульфаметизола модификация приводит к заметному увеличению термической стабильности, более чем на 40 ºС. Для производного сульфаметоксипиридазина уменьшение термической стабильности и температуры плавления составляет 19 ºС. Для производного сульфадиметоксина наблюдается заметное уменьшение температуры плавления, которое имеет значение значительно меньше температуры разложения, что может способствовать получению аморфной формы этого соединения с помощью метода закалки расплава.
Кроме того, на ДСК кривых исследованных соединений отсутствуют дополнительные эффекты, соответствующие полиморфным переходам. Это свидетельствует о получении стабильных полиморфных форм в процессе очистки и выделения конечных продуктов.
Определение температурных интервалов и оптимальных условий измерения термохимических параметров фазовых переходов и изобарной теплоемкости веществ в широком температурном интервале было проведено методом сверхбыстрой калориметрии (Флеш ДСК). В работе была предложена температурная программа с использованием Флеш ДСК, позволяющая получить стабильные полиморфные формы синтезированных ранее в работе пролекарств на основе сульфаниламидов. Оптимальным оказалась температурная программа, состоящая из последовательного трехкратного нагревания и охлаждения образца от комнатной температуры до температуры плавления со скоростями нагревания 20 град./сек и охлаждения 5000 град./сек. С использованием температурной программы удалось получить стабильные полиморфные формы для синтезированных соединений и определены температурные интервалы измерения термохимических параметров фазовых переходов и изобарных теплоемкостей синтезированных соединений.
По результатам исследований за первый год было опубликовано две (три с учетом квартиля) статьи в рецензируемых международных изданиях. Результаты исследования были представлены на международной конференции с устным докладом.
Публикации
1.
Нагриманов Р.Н., Италмасов А.Р., Насибуллин И.О., Ларионов Р.А., Бурилов В.А., Хаяров Х.Р., Герасимов А.В.
Thermochemical parameters of phase transitions of some low volatile sulfonamides prone to polymorphism
Journal of Molecular Liquids, Elsevier, J. Mol. Liq. 427, 2025, 127420 (год публикации - 2025)
10.1016/j.molliq.2025.127420
2.
Лапук С.Е., Насибуллин И.О., Зубайдуллина Л.С., Ларионов Р.А., Бурилов В.А., Хаяров Х.Р., Нагриманов Р.Н., Герасимов А.В.
Kinetic Stability of Amorphous Glasses of New Sulfonamide-Based Prodrugs According to Differential Scanning Calorimetry Data
Russian Journal of General Chemistry, Pleiades Publishing, Ltd., Russian Journal of General Chemistry, 2025, (год публикации - 2025)
10.1134/S1070363225601929