Аннотация результатов, полученных в 2025 году
На первом этапе проекта были наработаны препаративные количества тетра-мезо-арилзамещенных порфиринов и их комплексов с P(V) с различными аксиальными лигандами (-OH, -OEt, -OPrOH). Были исследованы их фотофизические и фотохимические свойства в EtOH и показано, что квантовые выходы флуоресценции комплексов ниже, чем у соответствующих свободных оснований порфиринов. Также, комплексы, имеющие аксиальные –OEt группы, показали более высокие квантовые выходы генерации синглетного кислорода (SO), чем комплексы с –OH группами. На ряду комплексов с фенильными и пиридильными мезо-заместителями систематически изучен процесс дефосфорилирования в присутствии белков, как в растворах при добавлении бычьей сыворотки крови, так и в опухолевых клетках. Показано, что гидрокси P(V) порфиринаты дефосфорилировались до свободных оснований, как в растворах, так и в культуре клеток, в отличие от комплексов с -OEt группами. При этом, OPrOH-замещенный комплекс частично дефосфорилируется в клетках, в то время как в растворе данный процесс не наблюдался, что может быть связано с большим разнообразием белков в клетках. На опухолевых клетках также показано, что комплексы с аксиальными -ОН и -OPrOH группами обладают более низкой токсичностью по сравнению с -OEt замещенными, что предположительно связано с их дефосфорилированием и более низкой токсичностью свободных порфиринов. Были выбраны наиболее перспективные порфиринаты P(V): (TPP)P(OEt)2, (Ph3PyP)P(OEt)2, ((p-MeOPh)4P)P(OEt)2, демонстрирующие наномолярную фототоксичность. Показано, что уровень накопления комплексов в опухолевых клетках согласуется с результатами исследований цитотоксичности. Однако (TPP)P(OH)2 показал самое высокое и длительное накопление, но умеренную цитотоксичность, что можно объяснить связыванием с белками и последующим дефосфорилированием. По результатам данной части работы принята к печати статья в журнале Dalton Trans. (DOI: 10.1039/D5DT00808E). Кроме того, разработан подход к одностадийному получению конъюгатов апконвертирующих наночастиц с (TPP)P(OEt)2 с высокой эффективностью включения комплекса, обладающие коллоидной стабильностью, в которых выполняются условия для эффективной (до 25%) передачи энергии от наночастиц на молекулы фотосенсибилизатора по механизму FRET. Для полученных конъюгатов с различным содержанием (TPP)P(OEt)2 показано наличие свето-индуцированной цитотоксичности в отличие от наночастиц, не содержащих комплекс. По мере увеличения количества (TPP)P(OEt)2 в наночастицах увеличивается их цитотоксичность, что свидетельствует о сохранении активности комплекса в конъюгатах. Другим направлением была разработка подходов к получению фталоцианинатов P(V) (PcP) и изучение их свойств. На первом этапе на ряду модельных комплексов исследовано ранее не изученное влияние противоионов на структуру PcP в монокристаллах на ряду незамещенного PcP со следующими противоионами: TsO-, I-, BPh4-, TfO , CF3COO , HCOO-. Данные РСА показали, что природа и размер противоиона значительно влияет на искажение фталоцианинового кольца. Так, наибольшим искажением обладает комплекс с ВPh4-, а наименьшим – с I-. По данной части работы направлена в редакцию журнала Inorg. Chem. статья «Puzzle of Phosphorus(V) Phthalocyanine Distortion: Crystallographic vs. Computational Viewpoint». Также разработан подход к синтезу водорастворимых PcP, содержащих гликолевые фрагменты, как на периферии макроцикла, так и в аксиальных положениях. Показано, что все комплексы обладают флуоресценцией на границе красной и ближней ИК-области спектра, а их квантовые выходы флуоресценции относительно невысокие как в ДМСО так и в воде. При этом, комплекс, содержащий гликолевые фрагменты на периферии макроцикла и в аксиальных положениях ((PEG)3OMe)8PcP((PEG)2OEt)2 эффективно генерирует SO с квантовым выходом близким к 1, тогда как для других изученных PcP он не превышает 0.4. Показано, что PcP, содержащие гликолевые заместители на периферии макроцикла, обладают низкой световой и темновой цитотоксичностью. Наиболее перспективным оказался метокси-замещенный PcP с гликолевыми аксиальными лигандами (MeO8)PcP((PEG)3OMe)2, обладающий микромолярной световой токсичностью для раковых клеток и очень низкой темновой токсичностью (IC50 > 100 мкМ). Методом проточной цитометрии показано, что цитотоксичность данных соединений напрямую связана с их способностью проникать в клетки, так, единственным комплексом, обнаруженным в клетках оказался (MeO8)PcP((PEG)3OMe)2. Была изучена возможность использования PcP в качестве фотоинициаторов для фотосшивки биосовместимых полимеров на примере модифицированной гиалуроновой кислоты и показано, что наиболее эффективная сшивка происходит при использовании краун-замещенного фталоцианината P(V) с ОН-группами в качестве аксиальных лигандов ((15C5)4PcP(OH)2), однако процесс формирования геля с этим фталоцианином в значительной степени определяется термическими процессами, что сильно ограничивает применение в биологических системах. Для комплекса ((PEG)3OMe)8PcP((PEG)2OEt)2 наблюдалось эффективное образование гидрогелей, которые лучше других сохраняли форму, но обладали высоким коэффициентом набухания. Таким образом, требуется подбор соинициаторов для данного PcP. Были изучены температурные зависимости при облучении, и показано, что комплексы (MeO8)PcP((PEG)3OMe)2 и (15C5)4PcP(OH)2 демонстрируют наибольший нагрев при облучении и при этом высокую фотостабильность, что делает их перспективными объектами для фототермической терапии. Был разработан метод получения в мягких условиях ранее не описанных PcP, содержащих два различных аксиальных лиганда путем алкилирования соответствующего комплекса с гидроксильными аксиальными лигандами. По данной методике был получен (15C5)4PcP(OH)((PEG)3OMe) и показано, что комплекс может находится в двух различных формах в зависимости от кислотности среды, которые обладают флуоресценцией на границе красной и ближней ИК области спектра и способны к эффективной генерации SO с квантовым выходом 0.90.