КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 24-73-10199
НазваниеРазработка мультитаргетных противоопухолевых средств на основе гетероциклических производных антрахинона, преодолевающих резистентность
Руководитель Тихомиров Александр Сергеевич, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф.Гаузе" , г Москва
Конкурс №98 - Конкурс 2024 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые слова Антрахинон, синтез, химическая модификация, гетероциклы, противоопухолевая активность, механизм действия, ДНК, топоизомераза, протеинкиназы, G-квадруплекс, резистентность
Код ГРНТИ31.21.27
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Онкологические заболевания остаются одной из основных причин смертности населения развитых стран, включая Российскую Федерацию. Развитие резистентности опухолевых клеток в ответ на химиотерапию является одним из факторов, критически снижающих эффективность медикаментозного лечения. Поэтому поиск новых противоопухолевых препаратов и мишеней их действия являются актуальной задачей развития здравоохранения. Возможность мультитаргетного воздействия на независимые мишени, важные для роста и деления опухолевых клеток, рассматривается в качестве одной из современных стратегий преодоления лекарственной устойчивости. Гетероциклические производные антрахинона перспективны для разработки новых противоопухолевых веществ, поскольку способны одновременно ингибировать сразу нескольких мишеней и блокировать рост резистентных раковых клеток. Проект направлен на получение фундаментальных знаний о методах синтеза, химических и биологических свойствах гетероциклических производных антрахинона, а также взаимосвязи между воздействием на потенциальные клеточные мишени и преодолением механизмов резистентности опухолевых клеток. Планируется разработать новые способы аннелирования гетероциклов к антрахиноновому ядру, синтезировать серии производных и провести скрининг антипролиферативной активности. Для наиболее активных веществ будет исследовано влияние на внутриклеточные мишени (дуплекс и G-квадруплексы ДНК, топоизомеразы 1 и 2, протеинкиназы Aurora и Pim, белки Sirt1 и tNOX и др.), способность индуцировать гибель опухолевых клеток и преодолевать механизмы резистентности. По результатам in vitro тестирования будут отобраны соединения-лидеры и исследована их противоопухолевая эффективность in vivo с целью получения потенциальных лекарственных кандидатов для доклинических исследований.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В результате выполнения первого этапа проекта были изучены некоторые химические свойства полифункциональных производных антрахинона и найдены эффективные методики трансформации отдельных заместителей и функциональных групп. Например, предложен удобный метод тиолирования производных антрахинона, не требующий использования металлокомплексного катализа, а также апробированы методы расщепления и построения двойной связи в боковых цепях антрахинонов. Используя эти реакции были разработаны оригинальные синтетические подходы для препаративного получения индол-, тиазол- и изотиазол-конденсированных производных антрахинона. Синтезированы серии амидов гетероаренантрахинонов, содержащие карбоксамидную группу в положении 2 гетероциклического ядра, а также заместители в пери-положениях хинонового ядра, обладающие высокой антипролиферативной активностью в отношении опухолевых клеток. Впервые показано, что замена гетероциклического ядра с одним гетероатомом в случае амидов линейных гетероаренантрахинонов (фуран, пиррол, тиофен) на производные с двумя гетероатомами (тиазол) приводит к существенному снижению противоопухолевого потенциала. Выявлены новые аспекты противоопухолевых свойств гетероаренантрахинонов в отношении Pgp-резистентных опухолевых клеток. В частности, мы показали, что помимо строения гетероцикла, заместителей в составе карбоксамидной группы и пери-положениях, положение карбоксамидной группы в гетероциклическом ядре также критично для успешного преодоления данного вида устойчивости. Расположение этой фармакофорной группы оказывает влияние на липофильность соединений, и, вероятно, на непосредственное связывание лигандов с P-гликопротеином. Как и 3-изомерные аналоги новые нафто[2,3-f]индол-2-карбоксамиды индуцируют апоптоз опухолевых клеток, однако существенно лучше накапливаются в резистентных клетках, вызывая их гибель.
По результатам выполнения первого этапа проекта опубликована одна обзорная работа (Успехи химии, https://www.uspkhim.ru/RCR5141), посвященная современным методологиям введения различных заместителей в ядро антрахинона, а также две экспериментальные статьи (Organic and Biomolecular Chemistry https://doi.org/10.1039/D4OB01284D и European Journal of Medicinal Chemistry https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.117013), в которых подробно представлены данные проведённых исследований. Подготовлены тезисы докладов, которые планируется представить на Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025), Пермь, 6-10 сентября 2025 г. 23 Мая 2025 г. Запланирован устный доклад Тихомирова А.С. «Гетероциклические производные антрахинона, преодолевающие лекарственную устойчивость опухолевых клеток» на секции Актуальные задачи медицинской химии в рамках третьего Саммита разработчиков лекарственных препаратов «Сириус.Биотех» 2025. https://siriusbiotech.ru/program.
Публикации
1.
В.А. Литвинова, В.Б. Цветков, Ю.Л. Володина, Л.Г. Деженкова, А.А. Маркова, М.Т. Нгуен, А.С. Тихомиров, А.Е. Щекотихин
Naphthoindole-2-carboxamides as a lipophilic chemotype of hetarene-anthraquinones potent against P-gp resistant tumor cells
European Journal of Medicinal Chemistry, 281, 2025, 117013 (год публикации - 2025)
10.1016/j.ejmech.2024.117013
2.
В.А. Литвинова, А.С. Тихомиров, А.Е. Щекотихин
Методы функционализации производных антрахинона
Успехи химии, 2024, 93 (10), RCR5141 (год публикации - 2024)
10.59761/RCR5141
3.
Д.В. Андреева, А.С. Тихомиров, А.Е. Щекотихин
Synthesis and antiproliferative activity of thiazole-fused anthraquinones
Organic & Biomolecular Chemistry, 2024, 22, 8493-8504 (год публикации - 2024)
10.1039/D4OB01284D