Изучение роли омных маркеров (микроРНК-155, микроРНК-146а, метаболомный профиль) как ранних предикторов васкулотоксичности полихимиотерапии

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 24-75-00062

НазваниеИзучение роли омных маркеров (микроРНК-155, микроРНК-146а, метаболомный профиль) как ранних предикторов васкулотоксичности полихимиотерапии

Руководитель Кириченко Юлия Юрьевна, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) , г Москва

Конкурс №97 - Конкурс 2024 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-202 - Сердечно-сосудистая система

Ключевые слова кардиоонкология, микроРНК, метаболомное профилирование, дисфункция эндотелия, ремоделирование сосудов, васкулотоксичность, кардиотоксичность, лимфома, множественная миелома, полихимиотерапия

Код ГРНТИ76.29.30

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Актуальность Патология сердечно-сосудистой системы и онкологические заболевания неизменно занимают лидирующие позиции в структуре причин смертности и заболеваемости среди населения. Благодаря современной химиолучевой терапии удается достичь стойкой ремиссии онкопроцесса. Однако в будущем, тяжесть состояния онкобольного зачастую определяется развитием и прогрессированием ССЗ. Сосудистые и метаболические нарушения, развивающиеся вследствие либо онкопроцесса, либо влияния ПХТ, описывают термином «васкулотоксичность», которая реализуется через выраженную дисфункцию эндотелия (ДЭ) с дальнейшим ремоделированием сосудистой стенки. Клинически это проявляется ишемией миокарда, ОИМ, ОНМК, АГ, тромбозами, ускоренным развитием атеросклероза и др. На сегодняшний день не существует протоколов прогнозирования, маркеров верификации васкулотоксичности ПХТ. Рекомендованные биомаркеры крови, тропонин I/T, NT-proBNP/BNP, рассматриваются как универсальные для проявлений и кардио-, и васкулотоксичности. Предлагаемые другие возможные биомаркеры пока не доказали своей специфичности. Принимая во внимание тяжелые, жизнеугрожающие проявления васкулотоксичности, несовершенство диагностических методов, становится очевидным необходимость их дальнейшего поиска и изучения. В последние годы большое внимание отдают группе «омных» наук, занимающихся системным исследованием биологических объектов. Показано, что степень выраженности СС-ремоделирования определяется и поддерживается самостоятельными регуляторными системами, одними из которых являются микроРНК, участвующие в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов. Известны специфические микроРНК (микроРНК-155, -146a), up/down-регуляция которых ассоциируется с активностью различных звеньев патогенеза СС-ремоделирования, с риском развития/прогрессирования ССЗ. С другой стороны up/down-регуляция этих же микроРНК нарушена при некоторых гемобластозах, выявлены их патогенетические роли в развитии лимфом, острого миелолейкоза. Однако, как экспрессия данных микроРНК, способствует реализации ремоделирования сосудистой стенки в условиях онкологического процесса и специфической ПХТ в настоящее время не изучено. Другим подходом к ранней диагностике заболеваний является эпигенетика, а именно одна из ее важная составляющая – метаболомика, наука, изучающая конечные продукты обмена веществ в клетках организма. Большое количество метаболомных работ у больных В-клеточными гемобластозами направлены на оценку эффективности и/или рефрактерности к ПХТ, поиск предикторов неблагоприятного прогноза. Исследования, касающиеся поиска биомаркеров предикторов развития кардиотоксичности единичны, работ по поиску возможных биомаркеров предикторов васкулотоксичности не найдено вовсе. Современные схемы ПХТ показали свою высокую эффективность в лечении В-клеточных гемобластозов. С другой стороны большинство химиопрепаратов могут приводить к кардиоваскулотоксичности. Наиболее изучены патогенезы развития ССО для антрациклиновых антибиотиков (доксорубицин, идарубицин, эпирубицин) – лечение лимфом, и ингибиторов протеасом – терапия ММ. Таким образом, поиск ранних маркеров-предикторов васкулотоксичности ПХТ на основе комплексного подхода (метаболом, геном), является актуальной и значимой научной проблемой, поскольку это может привести к более глубокому пониманию сосудистой и миокардильной биологии, разработке новых индивидуальных стратегий, позволяющих снизить риск ССО у онкологических пациентов. Научная новизна. заключается - в комплексном подходе, в количестве и качестве оцениваемых специфичных лабораторных показателей (микроРНК, метаболом) и инструментальных параметров ремоделирования сосудистого русла - в планируемом многофакторном корреляционном анализе между указанными параметрами - в большом объеме выборки пациентов (n=100) - в определение спектра потенциальных информативных и специфичных лабораторных маркеров предикторов васкулотоксичности ПХТ

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Патология сердечно-сосудистой системы и онкологические заболевания неизменно занимают лидирующие позиции в структуре причин смертности и заболеваемости среди населения. Благодаря современной химиолучевой терапии удается достичь стойкой ремиссии онкопроцесса. Однако в будущем, тяжесть состояния онкобольного зачастую определяется развитием и прогрессированием ССЗ. Сосудистые и метаболические нарушения, развивающиеся вследствие либо онкопроцесса, либо влияния противоопухолевой терапии (ПОТ), описывают термином «васкулотоксичность», которая реализуется через выраженную дисфункцию эндотелия (ДЭ) с дальнейшим ремоделированием сосудистой стенки. Клинически это проявляется ишемией миокарда, ОИМ, ОНМК, АГ, тромбозами, ускоренным развитием атеросклероза и др. На сегодняшний день не существует протоколов прогнозирования, маркеров верификации васкулотоксичности ПОТ. Рекомендованные биомаркеры крови, тропонин I/T, NT-proBNP/BNP, рассматриваются как универсальные для проявлений и кардио-, и васкулотоксичности. Предлагаемые другие возможные биомаркеры пока не доказали своей специфичности. Принимая во внимание тяжелые, жизнеугрожающие проявления васкулотоксичности, несовершенство диагностических методов, становится очевидным необходимость их дальнейшего поиска и изучения. В последние годы большое внимание отдают группе «омных» наук, занимающихся системным исследованием биологических объектов. Одним из-таких направлений является эпигенетика, а именно одна из ее важная составляющая – метаболомика, наука, изучающая конечные продукты обмена веществ в клетках организма. Таким образом, поиск ранних маркеров-предикторов васкулотоксичности ПОТ на основе комплексного подхода (метаболом и оценка структурно-функционального состояния стенки сосудов), является актуальной и значимой научной проблемой, поскольку это может привести к более глубокому пониманию сосудистой и миокардильной биологии, разработке новых индивидуальных стратегий, позволяющих снизить риск ССО у онкологических пациентов. В исследование включено 59 человек, среди которых 34 больных лимфомами (неходжкинские и лимфома Ходжкина) и 25 – множественной миеломой. Перед началом и после 3 курсов ПОТ (антрациклины, ингибиторы протеасом) выполняли пальцевую фотоплетизмографию, трансторакальную эхокардиографию, а также проводили метаболомное профилирование (98 метаболитов) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией. Полученные данные анализировались с применением методов статистики (параметрические и непараметрические критерии, логистическая регрессия, кросс-валидация). По полученным результатам было выявлено, что у онкопациентов ещё до начала ПОТ имеются признаки дисфункции эндотелия и повышенной жёсткости сосудистой стенки (увеличенные индексы aSI, RI, IO), которые достоверно ухудшаются после специфического лечения. По данным метаболомного профилирования выявлен спектр метаболитов, ассоциированных с риском развития кардиоваскулотоксичности: повышенные концентрации аминокислот (аспарагин, серин, глутамат, глутамин, таурин, цитруллин), короткоцепочечных ацилкарнитинов (C18-1-OH карнитин, C16-1-OH карнитин, C14-OH карнитин, C2 карнитин), интермедиатов метаболизма холина (ТМАО, диметилглицин, холин), метаболитов триптофана (гидрокси-индолуксусная кислота, кинуреновая кислота). Дополнительно, впервые разработана модель логистической регрессии на основе анализа метаболомного профиля, показавшая высокую прогностическую способность (AUC=0,84) для прогнозирования кардиоваскулотоксичности ПОТ. Таким образом, предложенный интегративный подход, включающий как метаболомное профилирование, так и неинвазивную оценку состояния стенки сосудов, открывает широкие перспективы для персонализированной кардиопротекции онкобольных и более точного мониторинга сердечно-сосудистого статуса в ходе ПОТ.

Публикации

1. Кириченко Ю.Ю., Варзиева В.Г., Шестакова К.М., Черничкина А.Д., Палиенко А.В., Будущева О.И., Хабарова Н.В., Басханова С.Н., Беленков Ю.Н., Ильгисонис И.С., Апполонова С.А. Метаболомное профилирование как возможный новый способ прогнозирования кардиоваскулотоксичности химиотерапии: пилотное одноцентровое исследование Журнал Кардиология, Кардиология. 2025; 65(6):1. DOI:10.18087/cardio.2025.6.n2936. (год публикации - 2025)
10.18087/cardio.2025.6.n2936