КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 25-13-20028
НазваниеМеталлопроизводные ациклических диаминокарбенов как рН-активируемые индукторы регулируемой клеточной гибели опухолевых клеток
Руководитель Кинжалов Михаил Андреевич, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" , г Санкт-Петербург
Конкурс №101 - Конкурс 2025 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (региональный конкурс)
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-203 - Химия координационных соединений
Ключевые слова металлы платиновой группы, диаминокарбены, противоопухолевые препараты, цитотоксичность, ацидоз, эффект Варбурга, pH активации
Код ГРНТИ31.17.29
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Ожидаемые результаты
Ожидаемым результатом проекта является создание нового класса химиотерапевтических агентов, которые будут эффективно нацелены на уничтожение опухолевых клеток, используя их специфические метаболические характеристики. Основу новых препаратов составят металлорганические соединения металлов платиновой группы с ациклическими диаминокарбенами – целевые соединения будут отличаться высокой стабильностью координационной структуры и конформационной подвижностью лигандного окружения.
Структура всех синтезированных соединений будет определена с помощью современных взаимодополняющих физико-химических методов, включая методы полиядерной спектроскопии ЯМР, ИК-спектроскопию, масс-спектрометрию, рентгеноструктурный анализ. Для целевых соединений будут проведены in vitro исследования антипролиферативной и проапоптотической активности, а также изучено влияние на окислительно-восстановительный гомеостаз опухолевых клеток. Соединения с наибольшей активностью будут дополнительно протестированы in vivo на лабораторных мышах, чтобы выявить потенциальные химиопрепараты с оптимальным сочетанием эффективности и безопасности. Полученные данные о механизме противоопухолевого действия и выявленные взаимосвязи в триаде «состав–структура–свойства» помогут в разработке новых менее токсичных химиотерапевтических препаратов, что в свою очередь будет способствовать созданию новых методов лечения онкологических заболеваний и переходу к персонализированной медицине.
Проект представляет собой полноценное исследование, направленное на разработку высокоспецифичных химиотерапевтических агентов лечения злокачественных новообразований, и его результаты могут оказать значительное влияние на развитие медицинской химии и онкологии. Результаты исследования создадут основу для разработки новых металлосодержащих противоопухолевых препаратов и позволят усовершенствовать методы терапии онкологических заболеваний, особенно в случае быстро рецидивирующих и трудно поддающихся лечению опухолей. Исследования направлены на сохранение здоровья и благополучия людей, что также является важной задачей социально-экономического развития Санкт-Петербурга.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, как и предыдущие работы коллектива, предполагается публиковать в международных журналах уровня Q1–Q2. По материалам исследование планируется опубликовать не менее девяти статей в изданиях, индексируемых в базах данных «Сеть науки» (Web of Science Core Collection) или «Скопус» (Scopus).
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Проект направлен на разработку нового класса химиотерапевтических агентов на основе металлоорганических соединений платиновых металлов с ациклическими диаминокарбеновыми лигандами (АDС). Работа включает направленный синтез, отбор наиболее активных соединений по результатам скрининга антипролиферативной активности, а также изучение механизма их действия, включая влияние на редокс-гомеостаз и идентификацию биологических мишеней.
Ключевые результаты первого года выполнения проекта заключаются в следующем: синтезирована и исследована серия комплексов палладия(II) и платины(II) с C,N-хелатирующими ациклическими диаминокарбеновыми лигандами, включающая 12 производных с алкильными и арильными заместителями, а также асимметричный аналог, содержащий оба типа заместителей. Установлены четкие закономерности «структура–активность». Квантово-химические расчеты показали, что в водных растворах при физиологическом pH (~7,4) соединения с ароматическими заместителями, а также асимметричный комплекс существуют преимущественно в виде единой симметрично протонированной таутомерной структуры, стабилизированной сильной внутримолекулярной водородной связью N–H•••N. Данная конформация обеспечивает высокую степень делокализации положительного заряда в образующемся липофильном катионе. В отличие от них, комплексы с алифатическими заместителями существуют в виде динамической смеси нескольких частиц, неспособных к образованию конформационно единообразной структуры, что является критическим фактором для проявления биологической активности.
Диаминокарбеновые комплексы палладия(II) проявляли высокую активность в низкомикромолярном диапазоне значений IC₅₀ в отношении гликолитических и резистентных к действию оксалиплатина клеточных линий, соответствуя или превосходя эффективность оксалиплатина. Особого внимания заслуживает тот факт, что асимметричный комплекс проявлял сопоставимую активность как в отношении родительской линии HCT116, так и в отношении оксалиплатин-резистентного субклона HCT116R, что указывает на его способность преодолевать механизмы лекарственной устойчивости.
Таким образом, механизм действия исследуемых комплексов реализуется посредством двухстадийного процесса: соединения выступают в роли пролекарств, которые в физиологических условиях образуют стабильные протонированные делокализованные липофильные катионы. Эти катионные частицы селективно аккумулируются в митохондриях опухолевых клеток, индуцируя быстрое снижение митохондриального мембранного потенциала и, что наиболее существенно, интенсивное перекисное окисление кардиолипина — ключевого компонента внутренней митохондриальной мембраны, – что приводит к специфическому митохондриальному повреждению.
Кроме того, синтезирован оригинальный комплекс палладия(II), стабилизированный системой водородных связей N–H•••Cl•••H–N, который проявляет активность, в 4 раза превышающую активность цисплатина в отношении клеточной линии тройного негативного рака молочной железы MDA-MB-231. Также разработан стереоселективный метод получения хиральных АDС-комплексов из энантиочистых амидов аминокислот.
Все запланированные на отчетный период задачи выполнены в полном объеме. По теме проекта опубликовано 3 статьи. Результаты представлены в 1 приглашенном, 3 устных и 2 стендовых докладах на международных и национальных конференциях.
Подготовленный по результатам работы препринт статьи размещен в репозитории ChemRxiv и доступен по ссылке: https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2025-bw9b7.
Публикации
1. Анисимова Т.Б., Кашина М.В., Кинжалов М.А., Гэдаш да Силва М.Ф.С., Помбейру А.Ж.Л., Лузянин К.В. Chiral acyclic diaminocarbene complexes of palladium(II), platinum(II) and gold(I) from metal-mediated coupling of isocyanides with chiral amino acid amides Mendeleev Communications (год публикации - 2025)
2. Кинжалов М.А. Ациклические диаминокарбены как ключевые лиганды в конструировании высокоактивных металлофармакофоров XXIX Международная Чугаевская конференция по координационной химии (Казань, 2025): тезисы докладов. (год публикации - 2025)
3. Антонова Э.В., Кинжалов М.А. Влияние супрамолекулярной агрегации на люминесцентные свойства комплексов платины(II) в твердой фазе XXIX Международная Чугаевская конференция по координационной химии (Казань, 2025): тезисы докладов. (год публикации - 2025)
4. Кинжалов М.А. Beyond Cisplatin: Acyclic Diaminocarbenes as a Key to Next-Generation Anticancer Metallopharmaceuticals Успехи синтеза и комплексообразования = Advances in synthesis and complexing:сборник тезисов седьмой Международной научной конференции (год публикации - 2025)
5. Серебрянская Т.В., Белослудцев К.Н., Ивашкевич О.А., Кинжалов М.А. The role of mitochondrial uncoupling in the mechanism of antiproliferative activity of Pd(II) diaminocarbene complexes Успехи синтеза и комплексообразования = Advances in synthesis and complexing:сборник тезисов седьмой Международной научной конференции (год публикации - 2025)
6. Комова П.В., Кинжалов М.А. Нековалентные взаимодействия с участием изоцианидных комплексов палладия(II) и платины(II) XXIX Международная Чугаевская конференция по координационной химии (Казань, 2025): тезисы докладов. (год публикации - 2025)
7. Лебедев Т. Д., Серебрянская Т. В., Ивашкевич О. А., Кинжалов М. А. Сравнительный мультипараметрический анализ профиля антипролиферативной активности диаминокарбеновых комплексов палладия и платины XXIX Международная Чугаевская конференция по координационной химии (Казань, 2025): тезисы докладов. (год публикации - 2025)
8. Антонова Э. А. , Кинжалов М. А. Синтез, структура и люминесценция N-координированного тиоцианатного комплекса платины(II), стабилизированного галогенными связями Журнал структурной химии / Journal of Structural Chemistry (год публикации - 2025)
9. Кашина М.В., Кинжалов М. А. Антипролиферативная активность комплекса палладия(II) с ациклическим диаминокарбеновым лигандом Журнал неорганической химии (год публикации - 2025)