Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (СЦА1) — это прогрессирующее наследственное нейродегенеративное заболевание, инициируемое мутацией в гене атаксина-1. Патологический процесс начинается с гибели клеток Пуркинье в мозжечке, что приводит к тяжелым нарушениям координации движений, и по мере развития захватывает другие отделы мозга, приводя к глубокой инвалидизации. В поиске эффективной терапии СЦА1, способной замедлить прогрессирование и улучшить качество жизни пациентов, ключевое внимание уделяется внутренним резервам мозга. Одним из таких резервов является взрослый нейрогенез — процесс образования новых нейронов из стволовых клеток, который обеспечивает пластичность нервной ткани и ее восстановление. Включение оценки нейрогенеза в доклинические исследования потенциальных терапевтических агентов для лечения СЦА1 является критически важным шагом. Такой подход не только раскроет фундаментальные механизмы нейродегенерации, но и ускорит перевод перспективных методов лечения в клиническую практику. Данное исследование направлено на комплексное сравнение динамики нейрогенеза в молекулярном слое зрелого мозжечка в норме и в условиях патологии. В данной работе были исследованы три модели нейродегенерации: модель глутамат-индуцированной эксайтотоксичности, модель оптогенетической стимуляции астроцитов и экспрессии мутантного атаксина-1 (модель СЦA1). Во всех трёх моделях наблюдается реактивный астроглиоз – состояние, при котором астроциты начинают активно вырабатывать белок GFAP, изменяется количество и толщина их отростков. Воздействие глутаматом и оптогенетическая стимуляция показали противоположные эффекты в условиях in vivo и in vitro на клеточную пролиферацию и дифференцировку. В культуре клеток наблюдалась усиленная пролиферация, в то время как в срезах in vivo глутамат подавлял образование новых нейронов. Экспрессия мутантного атаксина-1 подавляла деление клеток как в живом мозжечке, так и в культуре клеток. Наиболее выраженное подавление нейрогенеза (снижение DCX+ клеток) наблюдалось в условиях эксайтотоксичности и оптогенетического астроглиоза in vivo, что указывает на негативное влияние реактивных астроцитов на образование новых нейронов в их естественном микроокружении. Изучение маркеров нейронального развития (NeuroD1, DCX, GAD67) выявило еще один важный нюанс. Модель СЦА1, в отличие от двух других, вызывала мощную компенсаторную реакцию: увеличивалось количество нейрональных предшественников (NeuroD1+) и зрелых ГАМК-эргических нейронов (GAD67+). Анализ синаптического белка нейрофасцина показал, что и глутамат, и мутантный атаксин-1 вызывают его избыточное накопление вокруг клеток Пуркинье. Это может быть как попыткой стабилизировать разрушающиеся связи между нейронами, так и патологическим процессом, нарушающим нормальную коммуникацию. При этом оптогенетическая стимуляция не приводила к таким грубым нарушениям. Электрофизиологические эксперименты подтвердили, что во всех моделях сохраняется ГАМК-эргическое торможение, но при этом в моделях глутамата и СЦА1 наблюдается гипервозбудимость нейронной сети, что является классическим признаком эксайтотоксичности и ведет к гибели нейронов. Таким образом, результаты исследования подчеркивают важность межклеточных взаимодействий и тканевого контекста в реализации эффектов активированных астроцитов. Эти данные важны для понимания пластичности зрелого мозжечка и разработки терапевтических стратегий, направленных на модуляцию нейрогенеза при нейродегенеративных заболеваниях.