Аннотация результатов, полученных в 2025 году
За отчетный период разработаны методики синтеза и получены в рабочих количествах дибром- и дииод-BODIPY, содержащие в мезо-спейсере остаток бутановой кислоты. Подобраны оптимальные условия для синтеза конъюгатов дибром- и дииод-BODIPY, содержащих в мезо-спейсере сложно эфирные остатки с тиотерпеноидом и (+)-миртенолом. Проведена идентификация соединений с помощью Н1ЯМР, С13 ЯМР, масс-спектрометрии, элементного анализа. Проанализировано влияние природы мезо-заместителя, «тяжелого» атома и свойств растворителя на фотофизические свойства люминофоров в различных по природе средах. Установлено, что все полученные соединения обладают удачным сочетанием спектральных характеристик в органических и водно-органических средах. Соединения проявляют интенсивные хромофорные свойства (ε ~50000–70000 моль∙л∙см-1) при 525–538 нм и слабую флуоресценцию (φfl ~1–30%) при 540–557 нм в зависимости от природы растворителя. Введение объемных карбоксильных и сложноэфирных остатков в мезо-спейсер BODIPY вызывает заметное увеличение Стоксова сдвига (ΔνСт=475–873 cm-1) по сравнению с мезо-незамещенным 1,3,5,7-тетраметил-BODIPY (ΔνСт=191–461 cm−1), что может быть вызвано структурными различиями в основном и возбужденных состояниях люминофоров вследствие конформационной подвижности мезо-заместителя. Различия в природе мезо-заместителя оказывают незначительное влияние на положение полос поглощения (испускания) и эффективность флуоресценции люминофоров. Введение атомов галогена в дипиррометеновый остов, приводит к заметному красному сдвигу максимумов ЭСП и флуоресценции (до 35 и 44 нм, соответственно), а также к резкому (до ~99 раз) тушению флуоресценции BODIPY в сравнении с негалогенированными прекурсорами. Регистрируемое снижение флуоресценции обусловлено усилением интеркомбинационной конверсии в следствии проявления эффекта «тяжелого» атома. Заметное влияние на флуоресценцию люминофоров оказывают сольватационные факторы. Отрицательный сольватохромный эффект и увеличение Стоксового сдвига (от ~1.1 до ~1.4 раза) наблюдаются при замене циклогексана и октанола на толуол, пропанол, этанол и, особенно, ДМФА, ДМСО. Заметное (до φfl ~0.01) тушение флуоресценции регистрируется в ароматических и сильно полярных средах. Усиление сольватации изученных молекул соединений этими растворителями, вероятно, увеличивает вклад специфических взаимодействий в безизлучательные потери энергии. Установлено, что введение в мезо-спейсер BODIPY карбоксильных или эфирных остатков обеспечивает заметную (более недели) стабильность люминофорам в этанольно-буферных смесях с рН от 1.65 до 9.18. Наибольшую химическую инертность продемонстрировали конъюгаты дибром- и дииод-BODIPY с монотерпеноидами независимо от природы мезо-заместителя. Обнаружено, что замещение атомов водорода в мезо-спейсере эфирными группами или, особенно, карбоксильными остатками предотвращает формирование агрегатов в водно-органических средах по сравнению с мезо-незамещенными аналогами, что играет ключевую роль при разработке тераностических агентов для АФДТ. Как показали результаты DFT-анализа дополнительными причинами снижения эффективности агрегации красителей могут быть образование димеров. Все изученные галогенированные люминофоры проявили высокие фотосенсибилизирующие свойства (ФΔ = 58–92%) при облучении видимым светом (λ = 530 нм). Независимо от природы растворителя эффективность генерации синглетного кислорода фотосенсибилизаторов заметно выше (до ~42 раз) по сравнению с негалогенированными прекурсорами, что обусловлено проявлением эффекта «тяжелого» атома. Влияние природы атома галогена проявляется в заметном увеличении значений Ф∆ (до ~1.3 раз) при переходе от дибром- (ФΔ = 58–75%) к дииодзамещенным ФС (ФΔ = 65–92%), что, вероятно, связано с усилением спин-орбитальных взаимодействий в структуре люминофора вследствие увеличения эффекта экранирования электронов. Введение объемных (CH2)3СООR заместителей в мезо-позицию хелатов сопровождается небольшим (до ~1.3 раза) снижением значений Ф∆ по сравнению с мезо-незамещенными BODIPY. Наблюдаемый эффект, вероятно, вызван потерей энергии, затрачиваемой на релаксационные безизлучательные переходы. Важно отметить, что природа среды практически не влияет на ФΔ исследованных ФС. Полученные галоген-BODIPY карбоновые кислоты и их конъюгаты с монотерпеноидами, проявили высокую стабильность в условиях жесткого облучения (λ = 365 нм). Независимо от свойств растворителя проведенная структурная модификация способствует стабилизации люминофоров до ~2 раз по сравнению с мезо-незамещенными аналогами. Наблюдаемые различия обусловлены проявлением эффекта стерического экранирования сопряженных π-связей мезо-метиновой группы как наиболее химически активного фрагмента BODIPY. Показано, что фотодеструкция хелатов включает начальные стадии дегалогенирования красителей и протекает по фотосенсибилизированному механизму. Регистрируемое увеличение (в ~2 раза) скорости фотодеструкции ФС в толуоле по сравнению с циклогексаном и октанолом обусловлено увеличением поляризации ароматической системы лиганда за счет π–π-стэкинга с молекулами толуола. Усиление (в ~8–11 раз) эффективности процессов фотодеструкции люминофоров в ДМСО может быть вызвано атакой молекул растворителя на метиновый мезо-спейсер. Дополнительно обесцвечивание растворов может ускорятся вследствие взаимодействия хромофоров с активными радикальными продуктами фотолиза толуола и ДМСО. Все галоген-люминофоры способны эффективно проникать в цитоплазматическое пространство клеток гриба Candida albicans, Aspergillus niger, модифицируя предпочтительную биомишень и сохраняя свечение, что важно для биодиагностики. Установлено, что дибром- и дийод-BODIPY кислоты эффективно проникают через клеточную стенку гриба и цитоплазматическую мембрану клетки патогена. Дибром-BODIPY активно проникал как в молодые, так и в старые клетки патогена, распределяясь по всему цитоплазматическому матриксу. Конъюгаты дииодзамещенные BODIPY активно связывались с внешней и внутренней цитоплазматическими мембранами, влияя на жизнеспособность клеток патогена. Все полученные галогензамещенные соединения продемонстрировали значительную степень фотоинактивации (при с ~31–125 мкг/мл) грибковых клеток Candida albicans или Aspergillus niger. Антимикробная активность дибром-люминофоров была оценена в отношении S. aureus, S. pyogenes, S. sorbinus. Среди изученных хелатов высокую антимикробную активность (при с ~32–128 мкг/мл) проявили дибром-конъюгаты с тиотерпеноидом в условиях активации светом. Полученные результаты позволяют заключить, что мезо-замещение, галогенирование и конъюгация BODIPY люминофоров с биологически-активными монотерпеноидами является многообещающим способом при разработке нового типа тераностических агентов для АФДТ.