Аннотация результатов, полученных в 2025 году
1. Проведен анализ существующей литературы по предложенным ранее схемам генерации тромбина при процессах тромбообразования. Изучены основные теоретические подходы, а также подробно рассмотрены достоинства и недостатки существующих моделей. Мы критически рассмотрели предложенные ранее в литературе основные механизмы полимеризации фибрина и образования фибринных сеток. Проведенный анализ имеющихся теорий и ключевых экспериментов позволил нам сформулировать новые подходы к описанию генерации тромбина, а также предложить принципиально новые модели полимеризации фибрина. Эти модели позволили сформулировать и математически описать основные механизмы образования фибринных сеток. 2. На основе анализа кинематики процесса полимеризации фибрина сформулирована принципиально новая математической модель полимеризации. Мы рассмотрели случай пространственно-однородного распределения тромбина и фибриногена. В отличие от существующих в литературе моделей, в основе нашей модели предполагается, что как полимеризация фибрина, так и агрегация протофибрилл являются диффузионно-контролируемыми процессами. Для таких процессов время реакции полимеризации мало по сравнению со временем диффузионого подвода реагирующих компонент. В литературе рассматривался только альтернативный случай реакционно-контролируемых химических реакций. Этот случай описывает образование не волокон, а сильно разветвленных кластеров, и предсказывает отличную от экспериментов концентрационную зависимость структуры сеток. Оказывается, что предположение о диффузно-контролируемых реакциях не только дает возможность описать существующие эксперименты, но также и получить аналитические решения предложенной модели. В отличие от имеющихся в литературе численных решений для определенных внешних условий, аналитические решения позволяют понять основные тенденции изменения структуры фибринных сеток при изменении этих условий. Эти результаты принципиально важны для создания следующих поколений биоматериалов с новой функциональностью для персонализированной регенеративной медицины. Понимание механизмов формирования фибринных сеток в норме и при патологиях также критично при проведении любых клинических процедур с кровью пациентов. Приведен анализ уравнений предложенной математической модели. На основе этого анализа получена математическая редукция бесконечного числа этих уравнений к двум дифференциальным уравнениям для концентраций протофибрилл. Найдены автомодельные решения этих редуцированных уравнений. Показано, что на малых временах эти решения описывают динамический порог полимеризации фибрина. На временах, больших порогового времени, найдено аналитическое решение, описывающее рост длины протофибрилл, которые появляются в результате полимеризации мономеров фибрина. Показано, что в результате полимеризации мономеров фибрина формируются протофибриллы с числом мономеров порядка 10-30, в зависимости от внешних условий. Этот результат полностью соответствует имеющимся экспериментам, которые не находили ранее объяснения в литературе (предполагалось, что протофибриллы просто не успевают сильно вырасти). 3. Математически описан процесс формирования фибринных кластеров, протофибрилл и дальнейшего объединения протофибрилл в фибриллы. Для этого использованы методы статистической физики и химической кинетики. Создана математическая модель формирования фибров (волокон фибрина) путем агрегации протофибрилл. Показано, что рост волокон определяется конкуренцией трех основных процессов: входного канала полимеризации фибрина и двух выходных каналов, описывающих агрегацию потофибрилл на концах и серединах волокон. Такие процессы агрегации приводят, соответственно, к удлинению и утолщению волокон. Имеющиеся в литературе численные модели описывали волокна только полным числом входящих в них протофибрилл. Такое сверх-упрощенное рассмотрение структуры волокон не позволяет адекватно описать кинетику их роста и дальнейшее формирование из них фибринных сеток. Выписаны кинетические уравнения, которые впервые позволяют описать многоканальную кинетику самосборки волокон, учитывающие динамическую конкуренцию процессов полимеризации и агрегации протофибрилл. Найдены скейлинговые решения полученных нелинейных интегральных уравнений. Исследованы различные режимы самосборки волокон как до образования фибринной сетки, так и рост волокон, входящих в состав сетки. 4. На основе проведенной редукции математических моделей генерации тромбина исследована упрощенная математическая модель, которая описывает начальные этапы генерации тромбина. Изучение этой модели позволило найти аналитические выражения для временных профилей концентрации тромбина. Такие решения необходимы для дальнейшего совмещения предложенных нами математических моделей генерации тромбина и полимеризации фибрина. Проведены численные расчеты редуцированной модели, а также дана оценка ее параметров для случаев физиологической нормы и основных патологий (гемофилии разных типов, недостатка и избытка основных факторов крови). Показано, что найденные нами аналитические выражения для временных профилей тромбина хорошо согласуются с имеющимися в литературе данными для физиологической нормы и различных патологий. 5. Проведено исследование кинематики полимеризации в протоке, которое описывает генерацию основных факторов крови при повреждении поверхности вен и артерий (например, в воротной вене). Такое повреждение может приводить к образованию тромбов в дальнейшем пути следования потока крови. Приведена формулировка математической модели полимеризации фибрина в протоке, и выполнен анализ уравнений этой математической модели. С помощью численных расчетов найдены концентрации основных факторов крови за областью поражения вены, а также приведен анализ временных масштабов процесса. 6. Найденные скейлинговые решения предложенных нами моделей позволили построить диаграмму самосборки таких сеток, полученных in vitro. Получены также аналитические выражения для основных статистических характеристик сеток (длина и толщина их фибрилл, плотность сетки и т.д.) в зависимости от условий их формирования. 7. Показано, что теория позволила предсказать структурные характеристики фибринных сеток с высокой точностью. Волокна существенно упорядочены в тромбин-контролируемом режиме на диаграмме самосборки фибринных сеток, который реализуется при медленной полимеризации и/или быстрой агрегации протофибрилл. Это важно для изготовления нано-приборов и нано-электронно-механических систем (NEMS). Характеристики сеток, полученных в кинетически-контролируемом режиме при быстрой полимеризации и медленной агрегации протофибрилл, существенно зависят от внешних условий. Это позволяет получить тонкий контроль над их изготовлением для целей тканевой инженерии и различных био-медицинских приложений.