КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 25-23-00199
НазваниеЛипофильные биоизостеры противогрибковых азолов и аллиламинов на основе монотерпеновых тиолов и аминов
Руководитель Судариков Денис Владимирович, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук" , Республика Коми
Конкурс №102 - Конкурс 2025 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые слова Противогрибковые азолы, аллиламины, скваленэпоксидаза, ланостерол-14альфа-деметилаза, монотерпеноиды, тиолы, сульфиды, амины
Код ГРНТИ31.23.17; 31.23.25
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Ожидаемые результаты
Результаты исследования представляют, как фундаментальный, так и практический интерес.
Прикладная проблема, которую решает проект, заключается в поиске новых селективных антимикотиков для лечения заболеваний, вызванных воздействием патогенных грибов различного рода. Поиск новых противомикробных субстанций всегда остается актуальным, что связано со снижением эффективности лекарств в связи с появлением резистентных штаммов микроорганизмов. Перспективными в этой области являются полусинтетические соединения, состоящие из нескольких фрагментов молекул, которые сами по себе являются носителями противогрибковой активностей, а будучи связанными с другими фармакофорными фрагментами, зачастую способны проявлять синергетический эффект и мультитаргетное действие.
В работе впервые будут синтезированы новые гибридные монотерпеноиды, содержащие в составе молекулы фрагменты фармакофорных молекул: азолов и N-метилнафталинметанаминов (аллиламинов – название в соответствии с фармакологической классификацией), проведена оценка их антимикробной активности и идентифицированы соединения-лидеры для использования в медицине, технологиях защиты животных и растений от патогенных микробных инфекций, в том числе ассоциированных с образованием биопленок.
Все соединения, запланированные для получения, ранее не описаны в литературе и будут получены впервые. Нами предлагается метод, основанный на получении хирально чистых терпеновых тиолов, аминов, спиртов, галогенидов, которые подвергаются дальнейшим трансформациям с сохранением хиральных центров и оптической чистоты, что является одним из главных условий сохранения биологической активности и использования соединений в качестве фармакологических веществ.
Будут выявлены закономерности реакций асимметрического синтеза c участием природных терпеноидов, изучено влияние структурных особенностей субстратов на основе терпеноидов на диастерео- и энантиоселективность реакций образования С-С, С-O, С–S и С–N связей, так как известно, что энантиомерная чистота соединения часто является определяющим фактором для проявления им биологического эффекта; установлена абсолютная конфигурация синтезированных соединений.
С участием Байдамшиной Дианой Рафисовной из Казанского Федерального университета, Института фундаментальной медицины и биологии (республика Татарстан, г. Казань), под руководством доцента кафедры генетики д.б.н. Каюмова Айрата Рашитовича полученные новые хиральные терпеноиды и их конъюгаты будут исследованы на наличие противогрибковой активности как на планктонных штаммах патогенных грибов, так и на моно- и полимикробные биопленки. Будет дана характеристика чувствительности микробных штаммов и консорциумов к действию различных групп терпеноидов и их конъюгатов с антимикотиками и оценена возможность повышения эффективности антибиотиков с помощью введения их в виде конъюгатов с производными терпенов. При этом будет охарактеризован молекулярный механизм влияния производных терпенов на восприимчивость микроорганизмов в составе биопленки к антимикробным препаратам.
Планируемая работа будет выполнена на современном мировом уровне и обладать высокой степенью научной новизны. В результате выполнения проекта будут получены новые полусинтетические полифункциональные субстанции, обладающие антимикробным действием. Предложенные для реализации подходы позволят решить поставленные в проекте задачи и получить результаты на уровне ведущих российских и зарубежных научных школ.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Флуконазол сохраняет статус препарата первой линии для терапии и профилактики инвазивных форм кандидозной инфекции, а препаратами резерва для лечения системных микозов остаются итраконазол, вориконазол и позаконазол. В ходе исследования был осуществлен синтез новых тиомонотерпеновых азольных соединений на основе оптически активного (R)-глицерилтозилата, 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этан-1-она и серии монотерпеновых тиолов. В результате многостадийного синтеза были получены два диастереомера для каждого производного, которые были выделены и охарактеризованы.
Изучение противогрибковой активности показало, что все синтезированные соединения обладают выраженной активностью в отношении дрожжевых грибов Candida albicans, включая клинические изоляты, резистентные к флуконазолу. По эффективности они существенно превосходят флуконазол, а для большинства соединений активность сопоставима с таковой у кетоконазола, итраконазола и тербинафина. При этом небольшие различия в активности между (S,R)- и (R,R)-диастереомерами были отмечены.
Методом молекулярного докинга с использованием валидированного протокола на основе кристаллической структуры CYP51A1 C. albicans было установлено, что механизм действия соединений заключается в ингибировании ланостерол-14α-деметилазы (ЛДМ), ключевого фермента биосинтеза эргостерола. Все производные, подобно известным азолам, координируются с атомом железа гемового кофактора фермента через азот триазольного фрагмента. Их расчетное сродство к активному центру ЛДМ значительно выше, чем у флуконазола, и сопоставимо с кетоконазолом, что хорошо коррелирует с экспериментальными данными о биологической активности.
Полученные результаты подтверждают перспективность разработанных тиомонотерпеновых азолов как нового класса противогрибковых агентов, эффективных против резистентных штаммов. Для дальнейшего развития данного направления необходимы исследования in vivo и оценка цитотоксического профиля соединений.
Публикации
1. Грибков П.В., Судариков Д.В., Лисовская С.А., Рубцова С.А., Кучин А.В. Новые противогрибковые азолы с тиомонотерпеновыми фрагментами: синтез и противогрибковая активность Пермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, Грибков П.В., Судариков Д.В., Лисовская С.А., Рубцова С.А., Кучин А.В. Новые противогрибковые азолы с тиомонотерпеновыми фрагментами: синтез и противогрибковая активность // Сборник тезисов IX Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025), г. Пермь, ПГНИУ, 6–10 сентября 2025 г, с. 142. (год публикации - 2025)
2. Грибков П.В., Судариков Д.В., Лисовская С.А., Никитина Л.Е., Каюмов А.Р., Рубцова С.А., Кучин А.В. Синтез и оценка противогрибковой активности новых хиральных производных 1,2,4-триазола с монотерпенилсульфанильными фрагментами Известия академии наук. Серия химическая, П.В. Грибков, Д.В. Судариков, С.А. Лисовская, Л.Е. Никитина, А.Р Каюмов, С.А. Рубцова, А.В. Кучин. Синтез и оценка противогрибковой активности новых хиральных производных 1,2,4-триазола с монотерпенилсульфанильными фрагментами // Изв. АН. Сер. хим. 2025, Т.74, № 12, с 3810-3822 (год публикации - 2025)
3. Грибков П.В., Судариков Д.В., Лисовская С.А., Никитина Л.Е., Рубцова С.А., Кучин А.В. Синтез и оценка фунгицидной активности новых противогрибковых азолов с тио- и аминомонотерпеновыми фрагментами Пермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, Грибков П.В., Судариков Д.В., Лисовская С.А., Никитина Л.Е., Рубцова С.А., Кучин А.В. Синтез и оценка фунгицидной активности новых противогрибковых азолов с тио- и аминомонотерпеновыми фрагментами // материалы XXV Молодёжной научной школы конференции по органической химии и смежным дисциплинам (г. Пермь, ПГНИУ, 7 сентября 2025 г.), с. 27. (год публикации - 2025)