Новые лекарственные формы противотуберкулезных соединений на основе глубоких эвтектических растворителей: дизайн и исследование

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 25-23-00322

НазваниеНовые лекарственные формы противотуберкулезных соединений на основе глубоких эвтектических растворителей: дизайн и исследование

Руководитель Блохина Светлана Витальевна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук , Ивановская обл

Конкурс №102 - Конкурс 2025 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-602 - Химия новых органических и гибридных функциональных материалов

Ключевые слова противотуберкулезные препараты, растворимость, глубокие эвтектические растворители, циклодекстрины, комплексоoбразование, солюбилизация, термодинамика

Код ГРНТИ31.15.31

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Ожидаемые результаты
Ожидается, что в ходе реализации проекта будут получены новые лекарственные формы противотуберкулезных препаратов (этионамид, протионамид, фтивазид) на основе ГЭР с улучшенной биодоступностью за счет повышения растворимости, стабильности, пролонгированности терапевтического действия и снижения токсичности. В рамках проекта будут решены следующие задачи: Будут исследованы физико-химические свойства индивидуальных противотуберкулезных препаратов в модельных биологических средах: - построены кинетические профили растворения лекарственных соединений; - получены температурные зависимости растворимости активных фармацевтических ингредиентов в водных средах; - оценено влияние протолитических свойств лекарственных соединений на растворимость в водных растворах; - рассчитаны термодинамические параметры и проанализированы движущие силы процесса растворения. Будет исследовано влияние нативных и модифицированных циклодекстринов (ЦД: β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин) на растворимость лекарственных соединений в воде: - построены фазовые диаграммы растворимости лекарственных соединений в присутствии различных концентраций циклодекстринов; - рассчитаны константы устойчивости и термодинамические параметры процесса комплексообразования; - выполнен анализ влияния химической структуры лекарственных соединений на процесс комплексообразования с циклодекстринами. Будет исследовано влияние гликолей (этиленгликоль, полиэтиленгликоль) на растворимость лекарственных соединений в воде: - построены фазовые диаграммы растворимости лекарственных соединений в присутствии различных концентраций гликолей; - выполнен анализ влияния химической структуры солюбилизаторов на увеличение растворимости лекарственных соединений. Будут получены глубокие эвтектические растворители на основе холин хлорида и соединений ряда карбоновых кислот (малоновая, тартаровая, лимонная). Будет исследовано солюбилизирующее действие полученных ГЭР на растворимость противотуберкулезных лекарственных соединений в воде: - построены фазовые диаграммы растворимости лекарственных соединений при различных концентрациях ГЭР в воде; - получены температурные зависимости растворимости лекарственных соединений в ГЭР и водных растворах ГЭР; - рассчитаны термодинамические параметры растворения лекарственных соединений в ГЭР. Будет исследовано влияние ГЭР с циклодекстринами на растворимость лекарственных соединений в воде: - выполнен скрининг получения трехкомпонентных систем ГЭР/ЦД методом растворения соответствующего циклодекстрина в ГЭР оптимального состава; - выполнен скрининг получения ГЭР состава ЦД/карбоновая кислота, - исследовано влияние молекулярной структуры компонентов на физико-химические свойства полученных ГЭР (плотность и вязкость). - получены концентрационные и температурные зависимости растворимости лекарственных соединений в водных системах ГЭР с циклодекстринами. Будет исследовано влияние ГЭР с гликолями (этиленгликоль, полиэтиленгликоль) на растворимость лекарственных соединений в воде: - выполнен скрининг получения трехкомпонентных систем ГЭР/гликоль методом растворения соответствующего гликоля в ГЭР оптимального состава; - выполнен скрининг получения ГЭР состава холин хлорид/гликоль; - исследовано влияние молекулярной структуры компонентов на физико-химические свойства полученных ГЭР (плотность и вязкость); - получены концентрационные и температурные зависимости растворимости лекарственных соединений в водных системах ГЭР с гликолями. Будет проведен сравнительный анализ результатов, полученных с использованием эвтектических растворителей различного состава и выбраны наиболее эффективные солюбилизаторы. Содержание настоящего проекта включает конкретные задачи, связанные с получением новых физико-химических данных, необходимых для развития фундаментальных основ создания эффективных, безопасных и дешевых лекарственных форм противотуберкулезных соединений. Результаты проделанной работы будут служить платформой для разработки ”зеленых” растворителей активных фармацевтических ингредиентов с использованием ГЭР и супрамолекулярных систем на основе ГЭР со вспомогательными солюбилизаторами и стабилизаторами (циклодекстринами и гликолями). Полученные в ходе реализации проекта данные необходимы для применения на практике систем на основе ГЭР в качестве сред с высокой растворяющей способностью противотуберкулезных соединений. Ожидаемые результаты от выполнения проекта будут иметь высокую фундаментальную значимость поскольку позволят выявить закономерности влияния методов получения, химической природы компонентов и физико-химических свойств полученных супрамолекулярных ГЭР на растворимость гидрофобных лекарств, что необходимо для разработки инновационных растворителей Выполнение запланированных работ расширит возможности использования эффективных и экологически безопасных ГЭР для применения в фармацевтике. Полученные в ходе выполнения проекта результаты будут представлены на научных конференциях и опубликованы в рецензируемых журналах, индексируемых в базах данных Scopus и Web of Science и e-Library.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Настоящий проект направлен на изучение возможности использования глубоких эвтектических растворителей (ГЭР) в качестве фармацевтических солюбилизаторов и систем доставки противотуберкулезных препаратов с низкой растворимостью в воде. Выполнение исследований предполагает повышение биодоступности и снижение токсичности существующих лекарственных соединений за счет снижения их гидрофобности в ГЭР, которые являются “зелеными” растворителями нового поколения. Основные направления работы сосредоточены на создании эффективных лекарственных форм препаратов с высоким содержанием активного фармацевтического ингредиента и характеристике значимых физико-химических свойств систем ГЭР/лекарство. Объектами исследований являлись плохорастворимые противотуберкулезные лекарства – этионамид, пиразинамид и тиоацетазон. В ходе выполнения проекта получены бинарные и тройные ГЭР на основе холин хлорида как акцептора водородных связей с различными по химической природе донорами водородной связи (малоновая, тартаровая, лимонная и щавелевая кислоты, глицерин, этиленгликоль и полиэтиленгликоль 400) с вариацией стехиометрического соотношения компонентов. В качестве методов получения были протестированы такие экспериментальные подходы, как термическое перемешивание, механоактивация и лиофилизация. Впервые синтезированы трехкомпонентые ГЭР холин хлорид/малоновая кислота/полиэтиленгликоль 400 (1:1:1) и холин хлорид/щавелевая кислота/полиэтиленгликоль 400 (1:1:1). Построение кинетических кривых процесса растворения изученных лекарственных соединений в ГЭР показало, что равновесная растворимость соединений достигается в течение 50-60 минут от начала эксперимента. На основе ИК-спектров систем ГЭР/лекарство проведена идентификация функциональных групп веществ и сделано заключение о стабильности их структуры в процессе измерения растворимости. Растворимость противотуберкулезных препаратов в полученных ГЭР была определена классическим методом изотермического насыщения в интервале температур (293 - 313) К. Кроме того, были получены температурные зависимости растворимости лекарств в водных растворах ГЭР в области концентраций эвтектических смесей 0.0 – 1.0 массовых долей. Установлено, что во всех изученных растворителях повышение содержания ГЭР в растворе и рост температуры содействовали увеличению растворимости лекарств. Анализ результатов экспериментов показал, что тройные ГЭР с двумя донорами водородных связей (карбоновая кислота и ПЭГ) являются более эффективными солюбилизаторами изученных препаратов, чем бинарные эвтектические смеси на основе карбоновых кислот или полимера. Использование в качестве растворителя трехкомпонентных ГЭР состава холин хлорид/карбоновая кислота/ПЭГ оказало положительное влияние на растворимость пиразинамида, этионамида и тиоацетазона, увеличив концентрацию препаратов до значения 0.38, 1.45 и 0.21 моль/л, что превышает их растворимость в воде в 2.6, 355 и 684 раз, соответственно. Представленные данные позволяют сделать вывод о наличии синергетического эффекта повышения растворимости изученных лекарств в тройных ГЭР при введении карбоновой кислоты или полимера в качестве второго Н-донора в бинарные эвтектические смеси. Исследованы фармацевтически значимые физико-химические свойства полученных ГЭР для создания новых лекарственных форм с повышенной бидоступностью. Плотность бинарных и тройных ГЭР и их водных растворов была измерена в диапазоне 0.0 - 1.0 массовых долей эвтектических смесей и области температур (293 - 313) К. Выявлена корреляция снижения плотности эвтектических смесей холин хлорид/карбоновая кислота с возрастанием их солюбилизирующей способности к изученным лекарственным препаратам. На основе рассчитанных избыточных молярных объемов изучено взаимодействие компонентов ГЭР с водой и выявлена наиболее высокая гидратация в эвтектической смеси холин хлорид/ПЭГ. Динамическая вязкость ГЭР различного состава и стехиометрии была измерена в интервале температур (298 – 313) К. Реологические данные скоррелированы с применением экспоненциальной модели Рейнольдса. Показано, что вязкость пегилированных ГЭР ниже, чем смесей с карбоновыми кислотами, что является благоприятным фактором для использования таких растворителей в фармацевтике. Впервые получен новый терапевтический ГЭР (ТГЭР) на основе тиоацетазона с полиэтиленгликолем 400 в стехиометрическом соотношении компонентов (1:8). Структура и фазовое поведение новой лекарственной формы тиоацетазона были охарактеризованы методами ЯМР и ИК-Фурье спектроскопии, ДСК и ТГ анализа. Равновесная концентрация лекарства в ТГЭР в 26.6 раз превышает его водную растворимость и достигает значения 1.44∙10-2 моль/л. Показано, что терапевтическая эвтектическая смесь обладает оптимальными значениями плотности и вязкости для создания жидких фармацевтических составов. Липофильность лекарственного соединения в составе эвтектической смеси была также улучшена, что способствует накоплению резерва препарата в липидной фазе с замедленным высвобождением из мембраны, оказывая более длительное лечебное действие. Представленные результаты исследования бинарных и тройных глубоких эвтектических растворителей в качестве солюбилизаторов гидрофобных противотуберкулезных препаратов демонстрируют их высокий потенциал для улучшения биодоступности лекарственных соединений за счет значительного повышения растворимости.

Публикации

1. Шарапова А., Ольхович М., Блохина С. A novel PEGylated eutectic-based composition as potential delivery system of thioacetazone Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, Volume 726, Part 2, 2025, 137866 (год публикации - 2025)
10.1016/j.colsurfa.2025.137866

2. Блохина С.В., Ольхович М.В., Шарапова А.В. Exploring of binary and ternary choline chloride-based deep eutectic solvents as pharmaceutical excipients: A case of anti-tuberculosis pyrazinamide Journal of Molecular Liquids, ELSEVIER, Amsterdam, Volume 434, 2025, 127997 (год публикации - 2025)
https://doi.org1016/j.molliq.2025.127997

3. Блохина С.В., Шарапова А.В., Заливалова М.А., Краснова Е.А. Новая терапевтическая эвтектическая система тиоацетазон/полиэтиленгликоль с улучшенной водной растворимостью: дизайн и свойства XIII Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения», г. Иваново: АО «Ивановский издательский дом», XIII Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения», г. Иваново: АО «Ивановский издательский дом», С. 88-89 (год публикации - 2025)

4. Блохина С.В., Шарапова А.В., Заливалова М.А., Краснова Е.А. Улучшение растворимости противотуберкулезного пиразинамида с использованием глубоких эвтектических растворителей XIII Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения», г. Иваново: АО «Ивановский издательский дом», XIII Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения», г. Иваново: АО «Ивановский издательский дом», с. 49-50 (год публикации - 2025)