Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Разработан метод синтеза ранее неизвестных эфиров β-(1-семикарбазидо)проп-2-еновых кислот реакцией ациклических и циклических β-оксоэфиров (ацетоуксусный эфир, этил-3-оксогептаноат, этил 2-метил-3-оксобутаноат, этил-2-метил-3-оксопентаноат, этил-2-оксоциклопентанкарбоксилат, этил-2-оксоциклогексанкарбоксилат) с 2-замещенными семикарбазидами (метил, этил, пропил, бутил, бензил) в присутствии основания. Исследовано влияние различных факторов на степень конверсии и чистоту образующихся продуктов, найдены оптимальные условия реакции, разработаны способы выделения и очистки целевых соединений. В частности, найдено, что лучшим основанием для проведения этой реакции является AcONa. Методом ЯМР спектроскопии показано, что полученные соединения существуют исключительно в енаминной таутомерной форме. Установлено, что енамины из ациклических оксоэфиров образуются в виде (Z)- и (E)-изомеров относительно связи С=С, соотношение которых зависит от структуры реактантов. Найдено, что (Z)- и (E)-изомеры енаминов в растворах находятся в динамическом равновесии. На примере синтеза N-бензилированных енаминов показано, что они могут быть также получены по альтернативной процедуре, включающей реакцию оксоэфиров с 2-бензилсемикарбазидом в присутствии AcOH. Детально изучена циклизация эфиров β-(1-семикарбазидо)проп-2-еновых кислот под действием оснований в ранее неизвестные 3,4,5,6-тетрагидро-2H-1,2,4-триазепин-3,5-дионы. Проведена оптимизация этой циклизации с варьированием основания, растворителя, температуры и времени реакции. Показано, что оптимальными условиями при циклизации ациклических енаминов являются использование NaH в качестве основания и ее проведение в MeCN при 20 °С в течение 2.5 ч. Успешно протекает также циклизация под действием раствора MeONa или KOH в MeOH. Нами найдено, что в отличие от ациклических енаминов, енамины, полученные из этил-2-оксоциклопентанкарбоксилата, циклизуются в циклопентан-аннелированные триазепины в более жестких условиях. Оптимальными условиями при этом являлись либо кипячение в MeCN в течение 30 мин в присутствии NaH либо кипячение в MeOH в присутствии MeONa. Показано, что енамины, полученные из этил-2-оксоциклогексанкарбоксилата, при кипячении в ацетонитриле в течение 30 мин в присутствии NaH превращаются в циклогексан-аннелированные триазепины. Однако, в качестве побочных продуктов этой реакции в заметных количествах неожиданно образуются соответствующие 1-(алкиламино)урацилы. С целью увеличения селективности циклизации нами изучена возможность использования других, менее основных, чем NaH, промоторов реакции, которыми оказались KOH или MeONa в кипящем метаноле. Таким образом были получены индивидуальные бициклические триазепины без примеси аминоурацилов. Всесторонне изучена ранее неизвестная перегруппировка 3,4,5,6-тетрагидро-2H-1,2,4-триазепин-3,5-дионов в 1-(алкиламино)урацилы, промотируемая основаниями. Показано, что циклогексан-аннелированные триазепины гладко превращаются в соответствующие аминоурацилы при кипячении в MeCN или 1,4-диоксане в течение 3 ч в присутствии NaH. Мы показали, что превращение 1,2,4-триазепиндионов в 1-аминоурацилы носит общий характер. Однако, если циклогексан-аннелированные триазепины перегруппировываются в бициклические урацилы в достаточно мягких условиях, то для проведения перегруппировки других синтезированных нами триазепинов требуются значительно более жесткие условия. Мы нашли, что оптимальными условиями протекания перегруппировки являются кипячение субстратов в о-ксилоле в присутствии NaH. Наиболее вероятный путь протекания обнаруженной нами перегруппировки был определен с использованием квантово-химических расчетов методом DFT B3LYP/6-311++G(d,p) (PCM модель). Модельной реакцией служило превращение 2,7-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-1,2,4-триазепин-3,5-диона в 6-метил-1-(метиламино)урацил промотируемое основанием в ДМСО растворе. Показано, что на первой стадии вследствие депротонирования N(4)H и CH2 групп образуется равновесная смесь моноанионов с некоторым преобладанием первого аниона. Далее через переходное состояние TS1# (ΔG# = 33.78 ккал/моль) С-центрированный анион превращается в неустойчивый бициклический интермедиат, который путем разрыва связи C-N в диазиридиновом кольце через переходное состояние TS2# (ΔG# = 3.95 ккал/моль) дает анион аминоурацила. Последний путем переноса протона переходит в значительно более стабильный анион целевого продукта. Следует отметить, что в целом описанное превращение наиболее стабильного аниона исходного триазепина в наиболее стабильный анион урацила является энергетически выгодным (ΔG# = -5.91 ккал/моль). Тетрагидро-1,2,4-триазепин-3,5-дионы имеют в цикле двойную связь C=N, которая может быть восстановлена под действием различных реагентов. На примере моноциклических триазепинов нами показано, что восстановление легко протекает с использованием NaBH3CN в MeOH в слабокислой среде при 20°C с образованием 1,2,4-триазепан-3,5-дионов. Следует отметить, что триазепандионы являются представителями ранее неизвестного класса гетероциклических соединений с разнообразными возможными направлениями их синтетического и практического использования. Структура триазепинов предполагает наличие у них ярко выраженных СН кислотных свойств для метиленовой группы. Действительно, нами показано, что эти соединения при взаимодействии c ароматическими альдегидами в условиях реакции Кневенагеля дают соответствующие 6-арилиденовые производные. Нами разработан оригинальный синтез пептидомиметиков ряда β-(семикарбазидо)карбоновых кислот и их производных. В качестве ключевой стадии синтеза использована реакция амидоалкилирования натриймалонового эфира под действием 4-(тозилметил)семикарбазонов ароматических альдегидов, приводящая к образованию соответствующих продуктов замещения тозильной группы. Полным или частичным гидролизом полученных диэфиров в присутствии KOH были синтезированы ди- или монокарбоновые кислоты. Дикарбоновые кислоты были декарбоксилированы кипячением в пиридине с получением соответствующих β-(семикарбазоно)карбоновых кислот, а монокарбоновые кислоты декарбоксилированы при нагревании в ДМФА при 115-120 °С с образование этиловых эфиров β-(семикарбазоно)карбоновых кислот. Метиловые эфиры последних синтезированы этерификацией кислот при кипячении в MeOH в присутствии SOCl2 или обработкой кислот карбонатом натрия с последующей реакцией образовавшейся натриевых солей с диметилсульфатом. Полученные кислоты и эфиры служили исходными веществами для синтеза ряда других пептидомиметиков. В частности, они были использованы для получения β-(4-семикарбазидо)карбоновых кислот и их эфиров, гидразидов β-(4-семикарбазоно)- и β-(4-семикарбазидо)карбоновых кислот.