Электронодефицитные 4Н-хромены и их аналоги как эффективный инструмент для дизайна и синтеза гетероциклов с потенциальной антидиабетической активностью

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 25-23-00682

НазваниеЭлектронодефицитные 4Н-хромены и их аналоги как эффективный инструмент для дизайна и синтеза гетероциклов с потенциальной антидиабетической активностью

Руководитель Красников Павел Евгеньевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" , Самарская обл

Конкурс №102 - Конкурс 2025 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова хромены, биоактивность, диабет, реакция Михаэля, пуш-пульные олефины, азот- и кислородсодержащие гетероциклы, о-хинонметиды, каскадные и мультикомпонентные реакции

Код ГРНТИ31.21.27

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Ожидаемые результаты
В ходе выполнения проекта будет создана новая методология получения большого числа важных в практическом отношении гетероциклов, в том числе аналогов природных флавоноидов. Будут разработаны новые подходы к получению малодоступных другими методами конденсированных пиранов на основе о-хинонметидов и пуш-пульных олефинов и исследованы химические свойства полученных высокополяризованных хроменов в реакциях сопряженного присоединения. На большом числе примеров будет продемонстрирована эффективность подхода, основанного на сочетании двух комплементарных амбифильных синтонов, для получения конденсированных пиранов. Будет создана общая методология получения пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов с огидроксибензильным фрагментом, основанные на реакциях рециклизации 2-ацил-1Н-бензохроменов и 3- ацилхроменов под действием моно- и бинуклеофилов, в том числе амбидентных; разработан комплекс методов синтеза новых пираноконденсированных систем на основе каскадных реакций ацилхроменов с бинуклеофилами. Будет получен массив данных по химическим превращениям карбонилзамещенных 4Н-хроменов под действием метиленактивных нитрилов, разработаны методы синтеза α-(трифторметил)фуранов и пирано[4,3-b]хроменов. Будет предложен метод получения бензофуранов, содержащих флуорофорный 1,1-дициано-1,3-бутадиеновый фрагмент, а также методики синтеза N,O-содержащих гетероциклов на их основе. Предполагается разработка новых подходов к 1- амино-9H-ксантен-2-карбонитрилам, фуро[3,2-b]хроманам и хромено[3,2-b]пиридинам, предложен метод деароматизации 3-нитро-4Н-хроменов, получен массив данных по химическим трансформациям 3-винил-4Нхроменов и их бензаналогов под действием моно-, бинуклеофилов и амбифильных реагентов и на их основе созданы методы синтеза гибридных гетероциклов, содержащих хроменовый и иной азотсодержащий гетероциклический фрагмент. Полученные в ходе реализации проекта результаты способны значительно увеличить синтетическую доступность 4Н-хроменов, а также существенно расширить область так называемых natural-like ("подобных природным") соединений, включающих хроменовый цикл. Результатом проекта также будет массив экспериментальных данных по гипогликемической активности синтезированных 4Н-хроменов и полученных на их основе представителей других гетероциклических систем. Предполагается, что результаты исследования гипогликемической активности станут основой для создания новых отечественных препаратов, эффективных при лечении диабета второго типа. Разработанные методы будут универсальными, применимыми к широкому кругу β-замещенных хроменов, что позволит проводить значительное увеличение молекулярной сложности за одну операцию и получать целевые соединения с высоким выходом и чистотой из доступных исходных веществ. В случае внедрения в промышленные синтетические схемы это даст возможность значительно сокращать количество стадий, а следовательно, и вредные выбросы в окружающую среду, что полностью согласуется с концепцией «зеленой химии». Полученные результаты (методы синтеза электронодефицитных 4Н-хроменов, реакции сопряженного присоединения с их участием, в том числе каскадные и мультикомпонентные) станут научной основой для синтеза новых поликонденсированных гетероциклических систем. Качество работ будет подтверждено публикациями в ведущих зарубежных журналах, докладами на международных и российских конференциях. Результаты работы будут использованы при подготовке высококвалифицированных специалистов. Можно ожидать, что в случае реализации проекта полученные результаты будут иметь мировое значение, войдут в число важных синтетических методов органической химии и будут использованы при разработке отечественных патентоспособных лекарственных препаратов для лечения диабета 2- ого типа, что приведет к снижению уровня заболеваемости среди населения РФ и улучшению качества жизни и здоровья.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В отчетном периоде были проведены комплексные исследования, направленные на разработку новых подходов к синтезу функционализированных гетероциклических соединений на основе электронодефицитных 4Н-хроменов и их аналогов. Исследованы механизмы [4+2]-циклоприсоединения о-хинонметидов (о-ХМ) с пуш-пульными олефинами методами квантовой химии (DFT/B3LYP). Показано, что данные реакции протекают как циклоприсоединения с обращёнными электронными требованиями. Установлено, что регио- и стереоселективность процессов определяется энергетическим соответствием граничных молекулярных орбиталей реагентов и асинхронностью переходных состояний. Осуществлен синтез предшественников о-хинонметидов, включая гидроксибензиловые спирты, основания Манниха, их иодметилаты и нафтольные производные. Предложены оптимальные методы генерирования о-ХМ из них. Получены новые представители электронодефицитных 4Н-хроменов и их бензо-, гетеро- и винилогов на основе реакции Дильса–Альдера с о-ХМ, восстановительной перегруппировки дигидронафтофуранов и реакции Кневенагеля. Реализованы мультикомпонентные реакции для прямого получения функционализированных хроменов без выделения промежуточных предшественников. Осуществлен синтез гетероциклических структур с потенциальной биологической активностью, включая: гидроксибензилированные хинолины и бензохинолины, макроциклические [14]-тетраазааннулены, трифторметилзамещенные фураны, пиразолы, изоксазолы и дигидроизоксазолы, азолопиримидины на основе 5-аминопиразолов, 3-амино-1,2,4-триазолов и 2-аминобензимидазола, 2-гидроксибензилированные пиридины и бензимидазопиридины. Исследована региоселективность и механизмы гетероциклизации с участием амбидентных нуклеофилов и метиленактивных соединений. Установлены закономерности таутомерных превращений в ряде полученных систем. Получено более 80 экспериментальных образцов новых органических соединений, структура которых подтверждена современными спектральными методами, включая ЯМР, ИК, масс-спектрометрию и рентгеноструктурный анализ. Результаты доложены на российских и международных конференциях. Выполненные исследования заложили прочную основу для дальнейшего поиска соединений с антидиабетической активностью и продемонстрировали высокий синтетический потенциал электронодефицитных 4Н-хроменов как универсальных строительных блоков в химии гетероциклических соединений.

Публикации

1. Парфенов К.В., Осипов Д.В., Осянин В.А., Красников П.Е. [3+3]-Циклоконденсация β-карбонилзамещенных 4Н-хроменов с α-амино-NH-азолами IX Всероссийская молодежная конференция "Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений", С. 134 (год публикации - 2025)

2. Осипов Д.В., Красников П.Е.. Демидов О.П., Осянин В.А. [3+3]-Cyclocondensation of β-Carbonyl-Substituted 4H-Chromenes with 3- and 6-Aminoindazoles: Synthesis of Pyrimido[1,2-b]indazoles and Pyrazolo[3,4-f]quinolines Russian Journal of General Chemistry (год публикации - 2025)

3. Осипов Д.В., Осянин В.А., Корженко К.С., Красников П.Е. Взаимодействие бета-метоксалилзамещенных 1Н-бензо[f]хроменов с аммиаком и первичными алифатическими аминами Всероссийский конгресс по химии гетероциклических соединений KOST-2025, г. Владикавказ, Северная Осетия, 15-19 сентября 2025 г., C. 199 (год публикации - 2025)

4. Осянин В.А., Юшкова А.С., Красников П.Е., Осипов Д.В. Взаимодействие оснований Манниха (тио)кумаринового ряда с бета-нитроенаминами IX Международная конференция "Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов" (MOSM 2025), Пермь, 6-10 сентября 2025 г., С. 275 (год публикации - 2025)