Мукозальные вакцины нового поколения против гриппа H5N1: фокус на системах доставки антигена для усиления системного и локального иммунного ответа

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 25-45-20028

НазваниеМукозальные вакцины нового поколения против гриппа H5N1: фокус на системах доставки антигена для усиления системного и локального иммунного ответа

Руководитель Стукова Марина Анатольевна, канд. мед. наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Санкт-Петербург

Конкурс №117 - Конкурс на получение грантов РНФ по мероприятию «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (совместно с Национальным научным фондом Ирана - INSF)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-231 - Инфекционные заболевания

Ключевые слова вирус гриппа H5N1, мукозальный иммунитет, вакцины, платформенная технология, мукоадгезивные соединения

Код ГРНТИ76.03.41

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Вирусы гриппа А подтипа H5 представляют глобальную угрозу для здоровья животных и человека, устойчиво демонстрируя высокий уровень летальности и значительный пандемический потенциал. Непрерывный антигенный дрейф и ресторация вирусов привели к диверсификации различных штаммов H5 (Н., 2.3.4.4, 2.3.2.1), что осложняет создание эффективной вакцины. Разработка вакцин против гриппа проводится преимущественно на основе традиционных технологий получения инактивированных вакцин для внутримышечного введения. Также в последние годы активно развивается мРНК вакцинная технология. Такие вакцины в значительной степени штамм-специфичны, не имеют в своем составе консервативных внутренних антигенов и не способны индуцировать адекватный мукозальный иммунитет. Учитывая скорость распространения H5-вирусов среди поголовья птиц и их растущую способность инфицировать различные виды млекопитающих, существующие вакцинные технологии не могут в полной мере обеспечить быстрое и широкомасштабное реагирование на появление новых штаммов. Расширение спектра действия вакцин может быть достигнуто за счет создания универсальных гриппозных вакцин, способных индуцировать длительный клайд-перекрестный иммунитет. К стратегиям разработки универсальных вакцин относятся: вакцины, нацеленные на консервативный стебель гемагглютинина (HA); вакцины на основе M2e (консервативного эктодомена белка М2); Т-клеточные вакцины против внутренних белков (NP и M1); вирусоподобные частицы (VLP), имитирующие структуру вируса; вакцины на основе технологии COBRA (Computationally Optimized Broadly Reactive Antigen); живые гриппозные вакцины на основе вирусов с модифицированным геном NS1. Ключевое значение для пандемической готовности имеют платформы быстрого реагирования, позволяющие в короткие сроки создать вакцины, блокирующие инфекцию на уровне слизистых оболочек — место первичного проникновения вируса. Интраназальная вакцинация имеет уникальное преимущество — индукцию секреторного IgA и резидентных Т-клеток памяти в тканях, создавая первую линию защиты в дыхательных путях. Однако, большинство антигенов обладают низким сродством к носовому эпителию и, быстро удаляются посредством мукоцилиарного клиренса. Для повышения абсорбции и продления времени контакта со слизистой в состав мукозальных вакцин могут быть введены адъюванты и мукоадгезивные вещества. Совместный Российско-Иранский исследовательский проект направлен на разработку на двух технологических платформах интраназальных вакцин широкого спектра действия против высоко патогенных вирусов гриппа птиц подтипа H5Nx с фокусом на системах доставки антигена для усиления системного и локального иммунного ответа. Основные научные инновации проекта включают: 1. Комбинированное использование на основе VLP двух иммунологически значимых компонентов: - Гемагглютинина, оптимизированного по технологии COBRA (COBRA-HA), для индукции антител с широкой нейтрализующей активностью. - Консервативного нуклеопротеина (NP) для формирования специфического CD8⁺ Т-клеточного иммунного ответа (с применением платформы VLP системы SpyTag/SpyCatcher). 2. Получение рекомбинантных аттенуированных штаммов вируса гриппа А (H5N1), с укороченным белком NS1, экспрессирующих молекулярные адъюванты. Особое внимание будет уделено составу вакцинного препарата. В частности, будет изучено влияние на иммуногенность и защитную эффективность экспериментальных вакцинных препаратов мукоадгезивных полимерных соединений (альгинат натрия) и молекулярных адъювантов (IL1β или IL28). Будет проведена комплексная оценка защитной эффективности отобранных вакцинных кандидатов в различных схемах вакцинации с углубленным анализом коррелятов иммунной защиты. Реализация проекта позволит получить приоритетные данные мирового уровня по созданию H5 вакцин широкого спектра действия с оптимизированной системой мукозальной доставки антигена и дальнейшей перспективой использования полученных результатов в разработке универсальных гриппозных вакцин.

Ожидаемые результаты
Основные научные результаты проекта: • Разработка двух мукозальных вакцинных кандидатов широкого спектра действия против высокопатогенных вирусов гриппа подтипа H5Nx: 1. VLP-вакцины (COBRA-HA +NP). 2. Живой аттенуированной вакцины на основе рекомбинантного вируса гриппа с укороченным белком NS1, экспрессирующего молекулярные адъюванты для расширения специфичности иммунного ответа. • Оптимизация мукозальной доставки за счет включения мукоадгезивных полимеров (альгинат натрия) и адъювантов • Определение коррелятов иммунной защиты для разрабатываемых вакцинных кандидатов при различных схемах иммунизации. Проект соответствует мировому уровню исследований в области универсальных гриппозных вакцин и мукозального иммунитета. Вносит вклад в фундаментальную науку: будут получены новые данные о механизмах перекрестного иммунитета, роли мукоадгезивных систем и адъювантов при интраназальной вакцинации. Полученные результаты будут применены для создания универсальной вакцины. Практические значимость проекта состоит в разработка мукозальных вакцин против новых штаммов высокопатогенных вирусов гриппа птиц подтипа H5Nx, что критически важно в контексте пандемической готовности. Разработанные вакцинные кандидаты имеют высокие перспективы для дальнейшего доклинического и клинического изучения с последующей передачей для производства и внедрения в клиническую практику. Изученные подходы к усилению мукозального иммунитета, могут быть адаптированы для создания вакцин против других респираторных инфекций (COVID-19, РСВИ и. др.). Общественная и экономическая значимость заключается в снижении угрозы пандемии, связанной с высокопатогенным вирусом гриппа H5Nx и защиты сельского хозяйства (птицеводства) от экономических потерь. Проект направлен на развитие биотехнологических производств в России и Иране за счет внедрения новых вакцинных технологий (VLP, рекомбинантные штаммы, мукоадгезивные системы). Результаты проекта имеют экспортный потенциал за счет создания конкурентоспособных препаратов мирового уровня. Перспективы внедрения • Использование результатов для разработки коммерческих вакцин против гриппа H5Nx для людей и животных. • Адаптация технологий для других респираторных патогенов (грипп A/H1N1, SARS-CoV-2). • Возможность трансляции технологии в рамках лицензионных соглашений с фармацевтическими компаниями. Таким образом, проект направлен на создание прорывных решений в области вакцинопрофилактики гриппа H5, сочетающих высокую эффективность, широкий спектр действия и быстроту разработки. Результаты имеют мировую научную ценность и значительный практический потенциал для здравоохранения, ветеринарии и биотехнологической промышленности.