Динамическая фотоактивация редокс-систем - новый подход к созданию эффективных онкопрепаратов и антимикробных средств

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 25-73-31002

НазваниеДинамическая фотоактивация редокс-систем - новый подход к созданию эффективных онкопрепаратов и антимикробных средств

Руководитель Алабугин Игорь Владимирович, канд. хим. наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Казанский научный центр Российской академии наук" , Республика Татарстан (Татарстан)

Конкурс №112 - Конкурс 2025 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований под руководством зарубежных ведущих ученых» приоритетного направления деятельности Российского научного фонда «Поддержка проведения научных исследований и развития научных коллективов, занимающих лидирующие позиции в определенных областях науки»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова Фотодинамическая терапия (ФДТ), антимикробная фотодинамическая терапия (АФДТ), фотосенсибилизаторы (ФС), синглетный кислород, активные формы кислорода (АФК), фотофармакология (ФФ), гибридные терапевтические агенты, порфиринаты олова, редокс-активные фрагменты, таргетная доставка, липосомальные наноконтейнеры, синергетический эффект, резистентность к терапии, in vitro/in vivo исследования, рациональный дизайн лекарств, клик-реакции.

Код ГРНТИ31.21.19

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Фотодинамическая терапия (ФДТ) и антимикробная фотодинамическая терапия (АФДТ) представляют собой перспективные методы лечения онкологических и инфекционных заболеваний, основанные на генерации активных форм кислорода (АФК) под действием света. Однако современные стратегии требуют создания более селективных и эффективных фотосенсибилизаторов (ФС), способных к контролируемому высвобождению цитотоксических агентов в целевых тканях. Актуальность проекта обусловлена глобальными вызовами в медицине, такими как рост антимикробной резистентности (АМР) и увеличение числа онкологических заболеваний, особенно среди молодого населения. Традиционные методы лечения часто оказываются недостаточно эффективными или сопровождаются тяжелыми побочными эффектами. В этой связи разработка новых фотоактивных препаратов, сочетающих высокую селективность и низкую токсичность, является критически важной задачей. Данный исследовательский проект направлен на создание инновационной платформы для разработки нового поколения биологически активных соединений, объединяющей принципы ФДТ и фотофармакологии (ФФ). Основная концепция проекта заключается в создании гибридных молекул, содержащих два функциональных фрагмента: фотосенсибилизатор, генерирующий АФК при световом облучении, и редокс-активный компонент, который активируется этими АФК с образованием биологически активных частиц. Такой комбинированный подход позволяет достичь синергетического терапевтического эффекта, одновременно минимизируя риск развития резистентности микроорганизмов и опухолевых клеток, значительно снижая при этом побочное действие на здоровые ткани. В качестве структурной основы разрабатываемых соединений предлагаются уникальные конъюгаты, сочетающие порфиринаты олова в качестве эффективных фотосенсибилизаторов с производными пространственно-затрудненных фенолов, 2-гидроксинафтохинонов и бис(гидроксиарил)метанов, в качестве редокс-активных модулей. Особое внимание уделяется разработке новых биоортогональных линкеров на основе производных гетероциклоалкинов, обеспечивающих контролируемую сборку молекулярных конструкций. Для повышения биодоступности лекарств, длительности циркулирования в организме, таргетности и снижения системной токсичности планируется создание липосомальных наноносителей нового поколения, модифицированных катионными поверхностно-активными веществами и амфифильными пептидами, которые обеспечат эффективную доставку активных компонентов к клеткам-мишеням. В рамках проекта будут реализованы комплексные исследования in vitro и in vivo, направленные на изучение фотофизических и электрохимических свойств синтезированных соединений, проведена оценка их антимикробной и противоопухолевой активности, а также механизмов биологического действия. Особое значение придается разработке инновационных аналитических методик, включая создание специализированных фотоэлектрохимических тест-систем для высокопроизводительного скрининга фото- и редокс-активности. Эти методы позволят проводить быструю оценку перспективности новых соединений и устанавливать четкие корреляции между их структурой и биологической активностью. Ожидаемые результаты проекта имеют значительный инновационный потенциал как в фундаментальном, так и в прикладном аспектах. В теоретическом плане будет создана принципиально новая концепция дизайна многофункциональных терапевтических агентов, сочетающих преимущества ФДТ и ФФ. На практическом уровне планируется разработка прототипов новых высокоэффективных препаратов для лечения бактериальных инфекций и онкологических заболеваний, а также создание универсальных платформ для адресной доставки лекарственных веществ. Полученные результаты могут стать основой для развития новых направлений в медицинской химии и фармацевтической технологии.

Ожидаемые результаты
Проект направлен на проведение фундаментальных и прикладных исследований мирового уровня в области органической, медицинской и супрамолекулярной химии, а также био- и наномедицины. В результате будут разработаны принципиально новые подходы к созданию терапевтических систем нового поколения, основанные на инновационной концепции динамической фотоактивации редокс-систем. Значимым научным достижением станет формирование уникальной информационной базы по синтезу и функциональным свойствам амфифильных соединений, что внесет существенный вклад в развитие теоретических основ современной наномедицины. Особое значение имеет предлагаемая методология получения нового поколения фармацевтических средств и систем доставки лекарств с улучшенными характеристиками, включая создание универсальных клик-реагентов для органелл-специфичной доставки и разработку алгоритмов комбинированной загрузки лекарственных веществ. Реализация проекта позволит создать прототипы новых высокоэффективных препаратов для лечения бактериальных инфекций и онкологических заболеваний, а также разработать электрохимические экспресс-тесты для их персонализированной терапии. Пристального внимания заслуживает предлагаемая в проекте комплексная система биотестирования, которая значительно ускорит отбор наиболее эффективных лекарственных кандидатов. В технологическом плане проект предусматривает разработку универсальных платформ для адресной доставки лекарств, методов оптимизации липидных композиций и технологий модификации наноконтейнеров. Ожидается, что результаты проекта внесут существенный вклад в развитие отечественной медицинской и фармацевтической промышленности, создав основу для импортозамещающих технологий получения лекарств. Разрабатываемые решения позволят повысить эффективность лечения социально значимых заболеваний, сократить время и материальные затраты на разработку новых лекарственных средств. Проект имеет высокий коммерческий потенциал и может стать основой для создания новых высокотехнологичных производств, способствуя укреплению позиций России в области инновационных фармацевтических разработок мирового уровня.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В ходе реализации «синтетического» блока проекта осуществлен синтез серии новых редокс-активных фрагментов — производных диарилметана, дибензоксантена и пространственно-затруднённых фенолов (ПЗФ). Для синтеза производных дибензоксантена и диарилметана, содержащих амидные, сульфониламидные, мочевинные и трифенилфосфониевые группы, адаптирован разработанный ранее подход, основанный на взаимодействии функционализированных ацеталей с ароматическими нуклеофилами (2-нафтолом, 2,7-нафталиндиолом, сесамолом) в присутствии кислотного катализатора. Синтезирована новая серия диарилметилфосфонатов, содержащих фрагмент ПЗФ и терминальные азидные группы. Синтез осуществлялся на основе последовательного нуклеофильного 1,6-присоединения 1,3-диаминобензола или 2,6-диаминопиридина к фосфорсодержащим хинонметидам с последующим хлорацетамидированием аминогрупп либо присоединением 2-хлорэтилизоцианата и замещением атома хлора на азидную группу. Обнаружена новая внутримолекулярная циклизация диарилметилфосфонатов, содержащих фрагмент мочевины, приводящая к образованию производных пиридо[2,3-d]пиримидин-2-она и хиназолин-2-она. Изучена реакционная способность синтезированных бис-азидов в реакции азид-алкинового циклоприсоединения и синтезирована серия бис-1,2,3-триазольных соединений. С целью реализации второго подхода к получению «гибридных» молекул получены два структурных класса соединений: фосфонамиды (алкинильный фрагмент у атома фосфора) и α-аминофосфонаты (алкинильный фрагмент у α-углеродного атома). Отработаны методы получения ключевых интермедиатов и предшественников для сиднониминовых производных. Разработан простой, эффективный и масштабируемый метод синтеза «линкерного» фрагмента — функционализированного циклоалкина OACN-NH₂. Полученный циклоалкин-изотиоцианат способен вступать в реакцию с целевым диаминопиридином SHP-DAP с образованием С2- и C6-изомерных тиомочевинных гибридов. Осуществлен синтез новых фотосенсибилизаторов — водорастворимых комплексов хлорината e6 олова(IV) с ксантеновыми красителями (эозином, эритрозином и бенгальским розовым) и разными центрами связывания. Проведенные фотофизические исследования показали, что уникальной особенностью полученных диаксиальных комплексов с эритрозином и бенгальским розовым является сочетание высокой фотосенсибилизирующей способности с сильной флуоресцентной чувствительностью к локальным значениям рН и вязкости среды. Показана их фотоустойчивость при длительном облучении. Изучены электрохимические свойства фосфорилированных ПЗФ. Их окисление протекает многоступенчато; добавление трифторуксусной кислоты смещает и усиливает анодную волну окисления фенольной OH-группы, подавляя последующие ступени. Для производных диарилметана и дибензоксантена добавление кислоты также сопровождается появлением и усилением сигналов протонированных форм. В соответствии с задачами проекта по созданию нового поколения наноконтейнеров, стабилизированных амфифильными соединениями, синтезирован гомологический ряд карбамат-содержащих пирролидиниевых ПАВ. Проведенные комплексные исследования показали, что полученные амфифилы обладают полифункциональными характеристиками и соответствуют строгим биомедицинским критериям: - Введение фармакофорного карбаматного фрагмента более, чем на порядок снижает порог агрегации ПАВ. - Синтезированные ПАВ обладают мембранотропными свойствами, способны формировать смешанные бислои липид/ПАВ, придавая им положительный заряд и стабилизируя биологические мембраны. - Супрамолекулярные системы на основе ПАВ проявляют свойства мицеллярных наноконтейнеров, обладают улучшенной солюбилизационной способностью в отношении гидрофобных спектральных зондов и лекарственных веществ, например, Амфотерицина В; имеют наномасштабный размер 2–10 нм и высокий положительный дзета-потенциал до +89 мВ. Исследование цитотоксичности in vitro производных диарилметана и дибензоксантена показало умеренную активность в отношении нормальных и опухолевых клеточных линий. Наиболее активным оказалось производное дибензоксантена с трифенилфосфониевым фрагментом (сравнима с доксорубицином). Фосфорилированные производные ПЗФ в восстановленном состоянии не проявляли цитотоксичности для опухолевых клеток и линии Wi-38. Умеренную активность показали лишь производные, содержащие фосфонамидные и азидные фрагменты. Скрининг комплексов хлорина олова(IV) выявил, что комплексы с эритрозином и бенгальским розовым обладают фотодинамической антибактериальной активностью против Staphylococcus aureus, более эффективной, чем индивидуальные фрагменты. В отношении клеток меланомы A431 комплексы показали низкую темновую и умеренную фотоиндуцированную цитотоксичность (CC₅₀ ≈ 6 мкМ). Пирролидиниевые ПАВ проявили выраженное ингибирующее и бактерицидное/фунгицидное действие. Активность лидеров против резистентных штаммов Staphylococcus aureus превосходила активность амоксициллина в 139 раз, ципрофлоксацина — в 278 раз. Активность против E. coli сопоставима с норфлоксацином при почти в 4 раза более выраженном бактерицидном эффекте. Фунгицидная активность против C. albicans сопоставима с кетоконазолом. Все запланированные работы выполнены. В синтетической части создана комплексная библиотека редокс-активных фрагментов, линкеров и фотоактивных комплексов. Фотофизические и электрохимические исследования выявили уникальные свойства новых соединений и механизмы редокс-процессов. В области систем доставки синтезирована серия высокоэффективных биоразлагаемых ПАВ. Биологические исследования подтвердили селективную цитотоксичность некоторых производных, фотоиндуцированную активность комплексов хлорина, а также высокую антимикробную активность и солюбилизирующую способность пирролидиниевых ПАВ. По результатам исследований в 2025 г. опубликовано 3 статьи в журналах Russian Journal of General Chemistry и International Journal of Molecular Sciences, сделано 5 докладов на профильных конференциях.

Публикации

1. Шибаева К.О., Смолобочкин А.В., Газизов А.С., Герасимова Д.П., Волошина А.Д., Любина А.П., Парфенов А.А., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Synthesis of New Derivatives of Diarylmethane, Dibensoxanthene and Evaluation of Their Antitumor Activity Russian Journal of General Chemistry, Vol. 95, No. 10, pp. 2790–2795 (год публикации - 2025)
10.1134/S107036322560571X

2. Гибадуллина Э.М., Нгуен Х.Б.Т., Шакиров А.М., Козюлина К.А., Стрельник А.Г., Любина А.П., Волошина А.Д., Бурилов А.Р., Алабугин И.В. Synthesis and Cytotoxicity Evaluation of Novel Phosphonamidate and Aminophosphonates Containing Sterically Hindered Phenol and Terminal Propargyl Fragments Russian Journal of General Chemistry, Vol. 95, No. 10, pp. 3122–3129 (год публикации - 2025)
10.1134/S107036322560643X

3. Юдаев П.А., Александрова Ю.А., Чугунова Е.А., Неганова М.Е. The Current State of Research in the Field of Photosensitizers and Photoactivators for Photodynamic/Photothermal Cancer Therapy: A Review International Journal of Molecular Sciences , V. 26, Iss. 1, № 10733 (год публикации - 2025)
10.3390/ijms262110733