Новые антимикробные пептиды – ингибиторы рибосомы: от изучения биоразнообразия до разработки прототипов антибиотиков

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 25-74-10041

НазваниеНовые антимикробные пептиды – ингибиторы рибосомы: от изучения биоразнообразия до разработки прототипов антибиотиков

Руководитель Пантелеев Павел Валерьевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №111 - Конкурс 2025 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными, приоритетного направления деятельности Российского научного фонда «Поддержка молодых ученых»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-202 - Протеомика; структура и функции белков

Ключевые слова антибиотик, антимикробный пептид, антибиотикорезистентность, ESKAPE патогены, туберкулёз, микобактерии, рибосома, биоинформатический поиск

Код ГРНТИ31.23.27

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Широкое распространение и эволюция антибиотикоустойчивых возбудителей инфекционных заболеваний является серьезной медицинской проблемой в 21 веке. Внутрибольничные инфекции группы ESKAPE всё чаще убивают пациентов с ослабленным иммунитетом, подвергающихся инвазивным процедурам и длительному лечению. Особое беспокойство среди устойчивых к антибиотикам патогенов человека во всём мире вызывает Mycobacterium tuberculosis, вызывающая смертельную инфекционную болезнь - туберкулёз (ТБ). Антимикробные пептиды (АМП), продуцируемые иммунной системой всех животных, являются потенциальными кандидатами на роль антибактериальных препаратов. Несмотря на продолжающиеся усилия и значительный терапевтический потенциал, в клинической разработке до сих пор нет препаратов для ингибирования патогенов группы ESKAPE и микобактерий на основе пролин-богатых антимикробных пептидов (ПБ-АМП), действие которых направлено на бактериальные рибосомы. Наш проект направлен на разработку таких кандидатных пептидных антибиотиков и детальное исследование их молекулярного механизма действия. Основные задачи проекта: 1) Анализ геномных и транскриптомных баз данных с использованием биоинформатических подходов для выявления новых, потенциально полезных ПБ-АМП, продуцируемых как позвоночными, так и беспозвоночными животными в качестве компонентов их систем врождённого иммунитета. 2) Получение широкого спектра как новых, так и ранее открытых ПБ-АМП, ингибирующих бактериальную трансляцию, с использованием биотехнологических подходов. 3) Скрининг антибактериальной активности панели ПБ-АМП в отношении Mycobacterium sp., бактерий группы ESKAPE и других клинически значимых бактерий. 4) Выяснение механизма действия некоторых отобранных ПБ-АМП, проявляющих выраженное действие против микобактерий. 5) Финальная оптимизация структур на основе данных, полученных в рамках проекта, для повышения антибактериальной селективности кандидатных пептидных антибиотиков (повышения активности, снижения токсичности и т.д.). 6) Проведение предварительного исследования эффективности на моделях инфицированных мышей, а также исследования фармакокинетических свойств для некоторых отобранных кандидатных пептидов.

Ожидаемые результаты
Даже имеющаяся весьма ограниченная информация о ранее обнаруженных семействах пролин-богатых антимикробных пептидов (ПБ-АМП) указывает на их широкое распространение среди животных. Таким образом, отсутствие систематизированных данных о структурном разнообразии ПБ-АМП, а также связи их структуры со способностью блокировать функционирование аппарата трансляции различных клеток, является актуальной научной проблемой. Первая часть проекта направлена на восполнение пробела в данной области. С использованием ряда биоинформатических подходов будет проведен поиск новых семейств ПБ-АМП в базах данных секвенированных геномов и транскриптомов сотен видов животных. Кроме того, будет исследован природный ландшафт разнообразия структурных гомологов ранее изученных и перспективных ПБ-АМП (например, апидацина) с целью выявления вариантов с повышенной антибактериальной активностью и спектром действия. Дальнейшее получение и скрининг биологической активности будет направлен на отбор ряда новых ПБ-АМП с высокой активностью в отношении микобактерий и грамотрицательных ESKAPE-патогенов, для которых характерна множественная лекарственная устойчивость. Отобранные перспективные пептиды будут всесторонне изучены с точки зрения их проникновения в различные клетки (бактерии и клетки млекопитающих) и действия на основную внутриклеточную мишень – рибосому. Работы по индукции бактериальной резистентности к новым ПБ-АМП с последующим секвенированием геномов отобранных штаммов позволят не только пролить свет на ключевые пути внутриклеточного транспорта, дополнительные мишени или механизмы защиты, но и оценить потенциальные риски практического применения данных пептидов. На следующем этапе будет проведена оптимизация структуры отобранных ПБ-АМП, направленная на (1) увеличение активности в отношении клетки-мишени; (2) снижение цитотоксичности в отношении нормальных клеток млекопитающих; (3) уменьшение длины (размера) пептида, что позволит снизить стоимость синтеза. Наконец, на финальном этапе проекта будут проведены эксперименты по оценке in vivo эффективности отобранных ингибиторов трансляции на основе ПБ-АМП с использованием мышиных моделей бактериальной инфекции, а также получены предварительные данные о фармакокинетических свойствах отобранных ПБ-АМП. Полученные результаты позволят дополнить пул новых лекарственных кандидатов с охарактеризованным молекулярным механизмом действия и профилем эффективности in vivo для проведения дальнейших доклинических и клинических испытаний, а также расширить панель молекулярных матриц («скаффолдов») для дальнейшего дизайна новых пептидных антибиотиков методами медицинской химии.