КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 25-75-10148
НазваниеМолекулярные и клеточные основы нарушений развития головного мозга при инактивации гена Ccdc82
Руководитель Кондакова Елена Владимировна, Кандидат биологических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" , Нижегородская обл
Конкурс №111 - Конкурс 2025 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными, приоритетного направления деятельности Российского научного фонда «Поддержка молодых ученых»
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-402 - Медицинская генетика
Ключевые слова врожденные пороки развития, умственная отсталость, развитие мозга, генетика аутизма, экспрессия генов, животные модели, генные мутации, протеом, CRISPR-Cas9, shRNA, инактивация генов
Код ГРНТИ34.23.33
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Наследственные заболевания, в том числе приводящие к нарушениям нервно-психического развития, ежегодно диагностируются у миллионов пациентов по всему миру. До 30% людей с нарушениями развития нервной системы имеют идентифицируемое генетическое заболевание, и на сегодняшний день уже выявлено более двух тысяч ассоциированных с ними генов. Однако для большинства врожденных патологий, таких как недифференцированная умственная отсталость, задержка интеллектуального развития и аутизм, молекулярные и клеточные механизмы патогенеза до сих пор остаются недостаточно изученными. Понимание основных функций ранее неизученных генов имеет важное значение для диагностики, повышения качества медико-генетического консультирования семей, а также для прогнозирования течения заболевания и его своевременной терапевтической коррекции. Выявление, характеристика и картирование новых мутаций, вызывающих врожденные пороки развития, значительно улучшит понимание взаимосвязи генетической регуляции развития коры головного мозга и механизмов возникновения врожденных патологий.
Целью настоящего проекта является исследование функции ранее неизученного гена CCDC82, патогенные варианты которого ассоциированы с возникновением врожденных пороков развития нервной системы. На момент подачи заявки известно, что данный ген расположен на длинном плече 11й хромосомы и кодирует белок с неизвестной функцией. В литературных источниках описано несколько пациентов, имеющих патогенные варианты гена CCDC82 со схожими клиническими проявлениями, включающими умственную отсталость, первичную эпилепсию, спастический парапарез/параплегию, а также ряд дисморфических черт. Однако, отсутствует информация о функции данного гена, характере его экспрессии в головном мозге на различных этапах эмбриогенеза, а также его роли в патогенезе нарушений развития головного мозга. Для изучения данных аспектов мы планируем создать in vitro и in vivo модели патологии, возникающей при инактивации гена Ccdc82. Мышиная in vivo модель будет создана с помощью метода внутриутробной (in utero) электропорации, который позволяет вносить генетические изменения в группы нейронов коры головного мозга. В дальнейшем мы планируем детально описать фенотипические особенности полученной животной модели, в частности, оценить пролиферацию и дифференцировку нейрональных предшественников, выход клеток из митотического цикла, миграцию клеток, а также исследовать особенности развития нервных отростков, а именно, аксоногенез, формирование кортико-кортикального тракта и развитие дендритного дерева. Также, с помощью ex utero электропорации и культивирования первичных нейрональных культур будут созданы in vitro модели с целью глубокого изучения морфологии нейронов, в частности, особенностей цитоскелета и нейрональной поляризации. Кроме того, мы планируем проанализировать молекулярные механизмы развития коры больших полушарий, реализуемые при непосредственном участии Ccdc82. В результате реализации проекта будет описан молекулярный каскад, контролируемый продуктом гена Ccdc82, нарушения которого приводят к порокам развития головного мозга.
Таким образом, проведение комплексного изучения различных патогенетических аспектов, связанных с инактивацией гена Ccdc82, позволит получить целостное представление о механизмах развития нейропатологий, что имеет важное значение для улучшения методов диагностики и совершенствования терапевтических подходов для коррекции состояния пациентов с врожденными пороками развития головного мозга.
Ожидаемые результаты
В результате реализации проекта будет создана и изучена мышиная модель врожденных неврологических заболеваний человека, вызванных мутациями ранее неизученного гена CCDC82. В первую очередь будет изучена экспрессия гена Ccdc82 на разных эмбриональных и постнатальных стадиях развития. Для животной модели будет проведено подробное описание фенотипических изменений формирования коры головного мозга при инактивации гена Ccdc82. Будет описана роль гена Ccdc82 в регуляции пролиферации нейрональных предшественников, в выходе из клеточного цикла и начале дифференцировки нейрональных предшественников. Кроме того, будет описана роль в регуляции апоптоза, миграции нейронов, аксоногенезе, формировании дендритного дерева и синаптогенезе. Будет изучена роль гена Ccdc82 в формировании структуры и динамики цитоскелета нейронов, а также роль в нейрональной поляризации. Будут идентифицированы белки, активность или концентрация которых меняется при мутации гена Ccdc82. Будет проверена гипотеза об участии одного из доменов белка Ccdc82 в сигнальном каскаде RhoGTPase. Также будут идентифицированы и подробно изучены молекулярные каскады, включающие в себя Ccdc82. В итоге будет идентифицирован и описан молекулярный механизм, вызывающий патологические нарушения развития коры головного мозга, ассоциированные с патогенными вариантами гена CCDC82. Полученные данные относительно функции выбранного гена позволят перейти от ценной теоретической информации к клинической практике и могут быть использованы для пренатальной диагностики и медико-генетического консультирования. Информация о патологических процессах, связанных с мутацией в данном гене, улучшит понимание клинической картины заболевания, что имеет существенное значение для постановки диагноза, прогноза течения заболевания, планирования лечения и социальной поддержки семей. Данные о том, какие конкретно процессы развития нервной системы нарушаются у пациентов, могут лечь в основу разработки новых методов диагностики и создания терапевтических подходов с целью компенсации аберрантного фенотипа.