КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 25-75-30010

НазваниеПерсонификация стратегии диагностики и лечения метаболического синдрома на основе радиомического картирования, фенотипического и генотипического профилирования

Руководитель Шляхто Евгений Владимирович, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Санкт-Петербург

Конкурс №107 - Конкурс 2025 года по мероприятию «Проведение исследований научными лабораториями мирового уровня в рамках реализации приоритетов научно-технологического развития Российской Федерации» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-207 - Эндокринология и обмен веществ

Ключевые слова Ожирение, метаболическое здоровье, метаболический синдром, кардиоренометаболический синдром, композиция тела, фенотип, генотип, психотип, молекулярно-генетические характеристики ЖТ, воспаление, фиброз, хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

Код ГРНТИ76.00.00

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Метаболический синдром (МС) стал одной из наиболее агрессивных пандемий 21 века, сопровождающейся увеличением заболеваемости СД2, ССЗ, ЖБП, ХБП. Люди с метаболически нездоровым ожирением (МНЗО) почти в три раза чаще развивают СД2 и АГ, чем люди с нормальной массой тела (МТ). МНЗО имеется у 50-90% пациентов с ЖБП, детерминирует развитие 25% случаев ХБП. Риск развития СН среди пациентов с индексом МТ (ИМТ) ≥30 кг/м2 в два раза выше, чем у людей с ИМТ <25 кг/м2. Между тем, риски развития КМЗ значимо зависят от характеристик пациента с ожирением – характер распределения жировой ткани (ЖТ), степень увеличения объема висцеральной ЖТ, преимущественная локализация ЖТ. Эффективность лечения ожирения остается низкой, а накопленные данные указывают, что вероятность эффективного снижения веса и разрешения метаболических отклонений зависит от фенотипа, а значит, необходима разработка алгоритмов выбора терапии на основании ключевых характеристик пациента – картирования ЖТ, экспрессии ключевых генов, гормональных и психологических характеристик. На текущий момент абсолютно не отработаны показания к комбинированной медикаментозной терапии снижения веса, не установлены показания к таргетной противовоспалительной и антифиброзной терапии, в частности ингибитором IL-1. Важной задачей предлагаемого проекта является идентификация групп пациентов с определенными характеристиками ожирения: фенотипическими, включая радиомиксные, генотипическими, психологическими и гормональными, которые наилучшим образом ответят на тот или иной тип лечения, для максимальной персонализации выбора метода лечения. Научная новизна проекта обеспечивается изучением молекулярно-генетических факторов с использованием комплексного подхода – на клеточных линиях, в эксперименте на животных и в клинических исследованиях (КИ). Провоспалительные цитокины (IL-1, TNF-a), концентрация которых увеличивается при ожирении и МС, секретируются как адипоцитами ЖТ, так и миоцитами, а непростые взаимосвязи между миокинами, адипо- и батокинами модулируют молекулярные события метаболического гомеостаза. В свою очередь повышенные уровни маркеров воспаления положительно коррелируют со снижением мышечной массы и силы, с развитием саркопении. Ассоциация дебюта СН с потерей мышечной массы, особенно у пожилых, актуализирует фенотипический подход в изучении МС. Расшифровка молекулярно-клеточных взаимодействий между клетками бурой и белой ЖТ, скелетными миоцитами может послужить основой для разработки новых таргетных подходов к коррекции как различных фенотипов ожирения, так и саркопении путем усиления регенерации мышечной ткани. В эксперименте с моделированием алиментарного ожирения будет выполнена оценка экспрессии кластеров генов-маркеров браунинга, воспаления, фиброза и ключевых микроРНК, вовлеченных в эти процессы, что позволит изучить изменения метаболизма ЖТ и системные метаболические изменения, будет произведена оценка влияния модификации профиля гормонов ЖКТ после различных типов бариатрических операций на фиброз и ремоделирование миокарда при ишемии. Сравнение в биоптатах ЖТ человека экспрессии тех же кластеров генов позволит определить точность соответствия животной модели ожирения изменениям у человека и возможность трансляции полученных в эксперименте данных о влиянии ингибиторов IL-1 на динамику метаболического риска (МР), воспаление и фиброз, на популяцию пациентов с ожирением. Полученные в КИ данные о влиянии препаратов для лечения ожирения на изменение экспрессии изучаемых кластеров генов, позволит таргетировать воздействие в зависимости от выраженности воспалительных и фиброзных изменений. В мире радиомиксное картирование ЖТ уже широко внедрено, но в РФ отмечается существенное отставание в данной области. Разработка программ для картирования ЖТ, с классификацией в определенный кластер ожирения и оценкой риска развития факторов МР и КМЗ на основании полученных данных является прорывной разработкой, способной существенно повысить эффективность и точность диагностики МНЗО в РФ.

Ожидаемые результаты
Проект предполагает создание программного обеспечения, позволяющего в автоматизированном режиме выполнять радиомическое картирование изображений. Внедрение в клиническую практику разработанного программного обеспечения существенно расширит возможности методов лучевой диагностики. Этот метод позволит выделить кластеры ожирения с различными изменениями композиции тела, клиническим течением и прогнозом, оценить их встречаемость в обследованной выборке и определить наиболее частые и прогностически неблагоприятные. Также будет проведена оценка ПВЖТ в брюшном отделе аорты и коронарных артериях, что позволит внедрить этот новый маркер неинвазивной диагностики развития и прогрессии атеросклероза в клиническую практику в РФ. Для наиболее распространенных кластеров будет проведен анализ клинической эффективности используемых в РФ препаратов для лечения ожирения с разработкой системы поддержки принятия решений (СППР) для выбора наиболее эффективного метода лечения для каждого кластера. В фундаментальной части проекта будет выполнено картирование генетических сигнатур ключевых генов, вовлеченных в процессы дифференцировки, браунинга, воспаления, гипоксии и фиброза ЖТ в различных депо ЖТ. Их динамика в процессе терапии изучаемыми препаратами, позволит уточнить молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе их эффектов, определить препараты с наибольшим потенциалом активации браунинга, ингибирования воспаления и фиброза. На клеточном уровне будет изучен комплекс взаимодействий фиброадипогенных клеток-предшественников, в частности, предкоммитированных в бурые адипоциты, со скелетными миобластами на предмет модуляции их способности к дифференцировке, метаболической активности, изменения транскриптома и секретома. Полученные результаты могут стать основой для разработки таргентных препаратов, позволяющих восстановить метаболически здоровый статус ЖТ и улучшить метаболическое здоровье в целом. В эксперименте будет проведено уточненное молекулярно-генетическое картирование экспрессии ключевых маркеров активности классической бурой и бежевой ЖТ, воспаления, васкуляризации и гипоксии, фиброза в норме и при алиментарном ожирении с МС. Также будет оценен патофизиологический эффект блокатора IL-1 на экспрессию указанных молекулярно-генетических маркеров и факторы КМР. На основании комплексного клинико-экспериментального подхода будет изучена роль браунинга/де-браунинга, активации экспрессии генов-маркеров воспаления, включая IL-1, и фиброза, FGF21 в качестве компонентов патогенеза МС, ожирения, дислипидемии, СД2, ЖБП. Патофизиологическая взаимосвязь факторов КМР, ХБП и ССЗ актуализировала в последние годы концепцию КРМС, тесно связанного с риском неблагоприятных исходов, включая развитие ХСН, преимущественно с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) [Ndumele CE et al., 2023]. Высокое распространение факторов КМР и ХБП по данным регистра ПРИОРИТЕТ ХСН обуславливает актуальность исследования в национальных когортах [Шляхто Е.В. и др., 2023]. Точные молекулярные патогенетические пути развития ХСНсФВ при МС продолжают уточняться. Детальное изучение ассоциаций фенотипа ожирения, статуса мышечной массы и формирования факторов КМР, КМЗ, включая ХСНсФВ, и невозможно без современных методов обработки информации, что актуализирует создание информационных банков и библиотек в рамках концепции персонализированной медицины. В ходе КИ будет сформирован датасет пациентов доклинических стадий ХСН и КРМС, произведен поиск наиболее прогностически неблагоприятных кластеров метаболического профиля и нутритивного статуса, а также оценена возможность создания предиктивной модели с использованием методов машинного обучения для разработки алгоритмов прогнозирования клинического течения заболеваний. что позволит определять приоритетность профилактических терапевтических мероприятий. Потенциальной нишей для применения разрабатываемых технологий (классификатор ожирения по кластерам и СППР для выбора наиболее эффективного метода лечения в каждом кластере) являются больные ожирением и МС. Ожидается, что полученные результаты также позволят уточнить гормональные, метаболические, психологические и генетические особенности отдельных кластеров и предикторы ответа на тот или иной вид лечения ожирения. Разработка данных инструментов обеспечит возможность ранней оценки риска развития КМЗ для каждого пациента, и определения агрессивности вмешательств и их тип. Соответственно, возможность практического использования результатов проекта в экономике и социальной сфере велика, поскольку полученные результаты позволят четко идентифицировать группы пациентов с ожирением и наиболее неблагоприятным метаболическим прогнозом, высоким риском развития КМЗ, придать высоко- селективный характер лечению ожирения и МС и повысить его эффективность за счет реализации принципа персонализированного подхода. Оценка перспектив применения иммуномодуляторов, направленных на блокаду интерлейкина-1, для контроля провоспалительных и профибротических процессов у животных с алиментарным ожирением позволит наметить перспективные направления для дальнейших доклинических и КИ, а также расширит наши представления о роли низкоуровневого воспаления в развитии сердечно-сосудистых осложнений при ожирении. В целом, реализация проекта позволит обеспечить персонифицированный подход к диагностике и лечению МС, улучшить кардио-метаболический прогноз пациентов и уменьшить бремя экономических расходов по его лечению. Конечным продуктами проекта являются создание «Программного обеспечения по анализу КТ-изображений» и СППР при выборе метода лечения ожирения, пригодные для использования в реальной клинической практике в медучреждениях РФ. Таким образом, потребителями разработанных технологий могут быть Центры лучевой диагностики, лечебные учреждения, заинтересованные в повышении эффективности и качества лечебной и научной работы, их стандартизации. При этом, отсутствие аналогов предлагаемых технологий обусловливает реальную перспективу экспорта продукции

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---