Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В 2024 году оценивались фармакологические эффекты ресвератрола в отношении ПТСР. Во всех экспериментальных сериях ПТСР моделировался на половозрелых самцах линии Вистар. При этом дизайн исследования предусматривал следующие этапы. А -индукция предаторного стресса : в течение 10 дней осуществлялся хронический предаторный стресс путем экспозиции кошачьей мочой в домашнюю клетку животных на 10 мин Б-развитие ПТСР 1) с 11 по 25 день фармакологическое воздействие, с целью профилактировать формирование ПТСР. 2) 26 день - поведенческие тесты - приподнятый крестообразный лабиринт, тест открытое поле. 3) 27-й день - эвтаназия животных с помощью передозировки CO2. После эвтаназии сбор биоматериала для гистологических, биохимических и молекулярно-генетических исследований . Эффективность ресвератрола в отношении вызванных ПТСР поведенческих расстройств и нарушений гомеостаза сопоставлялось с эффективностью 4 селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), а именно пароксетина (10мг/кг), сертралина (10 мг/кг), циталопрама (20 мг/кг), флуоксетина (10 мг/кг. Головной мозг иссекался на префронтальную кору, гиппокамп и стриатум, гипоталамус, средний мозг, продолговатый мозг. В структурах мозга определялись активности моноаминооксидаз А и Б, (МАО-А и МАО-Б), содержание моноаминов – нейротрансмиттеров (норадреналин, дофамин и серотонин ) и их метаболитов. Количественный анализ моноаминов проводился с помощью метода ВЭЖХ. С помощью ПЦР в режиме реального времени определяли содержание мРНК для МАО-А и МАО-Б, катехол-О-метилтрансферазы, дофаминового транспортера (DAT), фактора нейропластичности (BDNF). В печени определяли активность 11β гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11βГСДГ-1) - ключевого фермента тканевого метаболизма глюкокортикоидов. В отдельном случае выполнялось определения экспрессии микро РНК mir 124 в префронтальной коре животных подвергнутых хроническому предаторному стрессу и получавших ресвератрол в дозе 50 мг/кг. В надпочечниках определяли концентрацию кортикостерона. Кроме того, концентрация кортикостерона определялась в плазме крови. Во всех органах определяли уровень окислительного стресса по содержанию молекулярных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и карбонилированных белков. В плазме крови также определяли концентрацию ресвератрола. методом ВЭЖХ-УФ. В отношении каждого определенного в ходе исследований значения поведенческого, гистологического или метаболического показателя оценивалось наличие у них корреляций с концентрацией ресвератрола в плазме крови. В предложенной нами концепции природы ПТСР, патогенез ПТСР реализуется на основе нарушений генных сетей организма. Причем уникальная роль ресвератрола заключается в коррекции нарушений генных сетей. Для дальнейшего развития этого положения на площадке Центра Коллективного Пользования «Геномика» Института Химической Биологии и Фундаментальной Медицины был осуществлен полнотранскриптомный анализ влияния ресвератрола на печень крыс в условиях хронического предаторного стресса. Это исследование предназначено для дальнейшего развития наших представлений о ресвератроле как средстве коррекции характерных для ПТСР нарушений в работе генных сетей организма.для анализа микроРНК, специфичных к экспрессии MAOA и MAOB, был написан программный код на языке Python, сравнивающий Integration Rate микроРНК и совершающий кластеризацию. В ходе исследований была проанализирована эффективность курсовой терапии СИОЗС в коррекции вызванных ПТСР поведенческих расстройств и повреждений внутренних органов. Из исследованных препаратов при терапии в моноварианте, только . курсовое введ флуоксетина имело ограниченную эффективность в коррекции тревожной симптоматики ПТСР. На экспериментальной модели ПТСР определены наиболее эффективные дозы ресвератрола для коррекции вызванных ПТСР поведенческих расстройств, нарушений гомеостаза и повреждений внутренних органов. Курсовая терапия ресвератролом в дозах 10 и 100 мг /кг в моноварианте существенно ограничивало развитие тревожной симптоматики при ПТСР.Курсовая терапия ресвератролом в дозе 50 мг /кг в моноварианте не смогла предупредить формирование тревожной симптоматики ПТСР. Курсовая терапия ресвератролом в дозе 20 мг/кг усугубляла выраженность тревожного поведения при ПТСР. Это проявлялось в снижении времени пребывания в открытых рукавах и повышении времени пребывания в закрытых рукавах при ПТСР. Тем не менее, для этой дозы ресвератрола характерно купирование фризинга. Антианксиогенные эффекты ресвератрола в дозе 10 мг/кг хорошо сохранялись в присутствии флуоксетина и сертралина и полностью исчезали в присутствии циталопрама. Введение ресвератрола в присутствии флуоксетина и циталопрама привело к отмене постстрессорной редукции уровня серотонина в цельном мозге при ПТСР и ограничивала прирост содержания серотонина в амигдале. Кроме того, в присутствии флуоксетина и сертралина при курсовом введении ресвератрола снижается интенсивность ПОЛ в мозге. Коррекция флуоксетином купировала проанксиогенные эффекты ресвератрола в дозах 50 и 20 мг/кг . Коррекция сертралином усиливало антианксиогенные эффекты ресвератрола в дозах 10 и 100 мг /кг. Выполнено пилотное исследование, в котором установлены протекторные эффекты агониста TAAR1 рецептора в отношении ПТСР. Установлена его способность существенно снижать тревожное поведение при ПТСР, что выражалось в заметном увеличении времени проведенном в открытых рукавах и снижении времени проведенном в закрытых рукавах лабиринта. Проанализированы сходства и различия в механизмах развития тревожности при хроническом стрессе и при ПТСР. В условиях хронического стресса наблюдается повышенный уровень, а в условиях ПТСР пониженный уровень серотонина в гиппокампе и в цельном мозге. Ключевым компонентом патогенеза тревожности является гиперэкспрессия рецепторов 5-HT3𝐴.На основе анализа имеющихся баз данных микро РНК, проведена их классификация на следующие кластеры: провоцирующие ПТСР;препятствующие развитию ПТСР; и индифферентные. Обосновано представление о нарушениях в генных сетях в результате изменения баланса микро РНК. МикроРНК, специфичные к МАО А и МАО Б не имеют совпадений. Установлены молекулярные мишени антианксиогенного действия ресвератрола при хроническом стрессе и при ПТСР. Ранее с помощью практикуемых в хемоинформатике подходов показано, что мишенью для ресвератрола является 11βГСДГ-1. Теперь, благодаря аналогичному подходу, обосновано рассмотрение МАО-А в качестве молекулярной мишени для ресвератрола. Более того, впервые показано, что на активность МАО-А может влиять не только сам ресвератрол, но и его метаболиты, типа ресвератрола глюкуронида. Это предположение особенно актуально в связи с быстрым метаболизмом ресвератрола и длительным персистированием в тканях его метаболитов.

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Анализ данных по индексу тревожности (ИТ), представляющему собой интегральный показатель, полученный в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт», показал различия в поведенческой активности животных в зависимости от вида используемой пищевой матрицы.Включение в рацион сыров из коровьего молока способствовало снижению тревожности,однако одновременно вызывало усиление реакции «фризинг» у крыс с ПТСР. Сыры из козьего молока оказывали анксиолитический эффект исключительно при хроническом перемежающемся стрессе (ХПС), не влияя на проявления ПТСР.Введение овсяной каши в рацион контрольных животных не оказывало значимого влияния на уровень тревожности. Следует отметить, что у нестрессированных крыс, в отличие от стрессированных, добавление сыра из коровьего молока в рацион сопровождалось существенным повышением тревожности. В данных экспериментальных моделях ХПС и ПТСР, самостоятельное действие фармакологических препаратов (флуоксетина, сертралина, пароксетина, циталопрама) так и не смогло ограничить прирост ИТ и снизить проявления фризинга. Добавление функциональных продуктов с ресвератролом позволило оптимизировать действие СИОЗС. Особенно важно, что комбинация сертралин-функциональные продукты с ресвератролом оказалось эффективной, как для ПТСР, так и для ХПС. Сертралин является препаратом первой линии в терапии ПТСР. Поэтому наличие для него синергии с ресвератролом имеет перспективу для трансляции в клинику. Причем позитивные эффекты ресвератрола в отношении фризинга сохранялись при любом варианте пищевой матрицы. Установлено, что функциональные продукты на основе ресвератрола усиливают поведенческие эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при экспериментальном ПТСР. Между тем СИОЗс, считаются препаратами первой линии в коррекции ПТСР. Кроме того, было показано, что ресвератрол в составе сыров самостоятельно осуществляет эффективную коррекцию ПТСР , причем позитивные эффекты ресвератрола были синхронизированы с нормализацией метаболизма моноаминов-нейротрансмиттеров в гиппокампе. Интересной закономерностью оказалось то, что добавление в рацион животных сыра без ресвератрола при ПТСР, имеет свои эффекты. Было обнаружено, что включение ограниченного количества сыра в ежедневное питание само по себе достаточно для элиминации тревожных расстройств в поведении. Но при этом сырная диета приводила к усилению реакции замирания или фризинга, ассоциированного со страхом. Данный побочный эффект сырной диеты устранялся ресвератролом. Вероятно, эффекты ресвератрола находятся в определенной зависимости от характера пищевой матрицы. Ранее мы проводили исследования с ресвератролом в составе сыров из коровьего молока. Между тем, в диетологии активно используются сыры из козьего молока. Их употребление основано на представлении о гипоаллергенном характере козьего молока в связи со сниженным содержанием молочных альбуминов и глобулинов.Полученные результаты свидетельствуют о наличии разнонаправленных поведенческих эффектов у нестрессированных животных, потреблявших сыр из коровьего и козьего молока. Оказалось, что питание сыром из коровьего молока приводит к более высокому уровню тревожности. Вполне возможно, что это связано с более высокого уровня белка в коровьем молоке. При его потреблении активируется микробиота толстого кишечника, что приводит к накоплению токсичных продуктов белкового обмена, среди которых присутствуют следовые амины, типа тирамина. В свою очередь, следовые амины, оказавшись в системном кровотоке оказывают непосредственное влияние на мозг, благодаря наличию на нейронных мембранах собственных рецепторов. В результате формируется повышенная тревожность. Анксиолитические эффекты сыра на коровьем молоке у стрессированных животных хорошо согласуются с нашими более ранними данными о парадоксальном снижении тревожности в результате предаторного стресса у исходно тревожных крыс. Но добавление ресвератрола как в коровий, так и в козий сыр обладает протекторными поведенческими эффектами анксиолитического характера. Скорее всего, это связано со способностью ресвератрола усиливать синаптическую пластичность благодаря усилению экспрессии нейротрофинов и прежде всего BDNF. Ресвератрол, содержащийся в отходах виноградного производства (несмотря на более низкую степень очистки), не уступал высокоочищенному аналогу по выраженности протекторных эффектов при хроническом стрессе и ПТСР. Это проявлялось в снижении индекса тревожности, выраженности фризинга, а также в гепатопротекторном действии, выраженном уменьшением дистрофических изменений в печени. Протекторные эффекты ресвератрола связаны с его антиоксидантным действием в головном мозге и печени. В головном мозге животных, получавших ресвератрол, наблюдалось снижение концентрации серотонина при ПТСР и её увеличение при ХПС. Разнонаправленные эффекты выявлены также в отношении активности МАО-А: при ПТСР она снижена, а при ХПС повышена в гиппокампе и амигдале.