КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 22-15-00183-П
НазваниеКогнитивные расстройства при возраст-зависимой церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов): предикторы развития и прогрессирования
Руководитель Добрынина Лариса Анатольевна, Доктор медицинских наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр неврологии" , г Москва
Конкурс №5068 - Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по приоритетному направлению деятельности Российского научного фонда «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-602 - Физические методы медицинской диагностики. Томография
Код ГРНТИ76.29.62
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Когнитивные расстройства (КР) являются высоко актуальной проблемой современного общества. Согласно прогнозам, к 2050 году число пациентов с деменцией может приблизиться к 150 млн. Церебральная микроангиопатия (ЦМА)/ болезнь мелких сосудов и ее коморбидные (смешанные) с болезнью Альцгеймера (БА) формы, имеющие более тяжелое течение, объясняют до 45% всех случаев КР (Gorelick P.B. et al., 2011; Boyle P.A. et al., 2018). Согласно современным морфологическим исследованиям, доля смешанных форм растет (Grinberg L.T. et al., 2013; Boyle P.A. et al., 2018). Наиболее вероятным объяснением этого является патоморфоз ЦМА на фоне контроля факторов сосудистого риска (Lammie G.A. et al., 1997; Wardlaw J.M. et al., 2017).
Главной мишенью смешанных форм, вероятно, является нейроваскулярная единица (НВЕ). С одной стороны, получены неопровержимые доказательства ведущей роли повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в развитии ЦМА, с другой – сосудистая гипотеза развития БА (B.V. Zlokovic в 2011 году) все чаще рассматривается альтернативой амилоидной, а ЦМА – главным модифицируемым фактором риска БА (Toledo J.B. et al., 2012; Kim H.W. et al., 2020). Подтверждением правомерности утверждений рассматривают неудачи антиамилоидной терапии с развитием сосудистых осложнений (Ackley S.F. et al., 2021; Morales C.D. et al., 2024), а также то, что 30 из 45 основных генов БА, идентифицированных в ходе полногеномных исследований ассоциаций, экспрессируются в сосудистой сети головного мозга (Yang C., et al., 2021).
В то же время, критерии сосудистых КР вследствие ЦМА и ее смешанных форм с БА отсутствуют и нуждаются в разработке на основе мультимодальной диагностики (Kim H.W., 2020; Morales C.D. et al., 2024). Очевидно, что наряду с клиническими и МРТ-признаками они должны содержать показатели, дифференцирующие условия и механизмы их прогрессирования, в том числе с развитием смешанных форм, что в свою очередь может стать необходимым ключом к разработке таргетной терапии.
В рамках проекта гранта РНФ (2022-2024 гг.) нами были установлены предикторы тяжести КР по микроструктурной целостности головного мозга, оцененной диффузионными сигнальными и тканевыми (биофизическими) моделями. На основании кластеризации диагностических МРТ-признаков ЦМА по расположению и выраженности на 96 пациентах была показана гетерогенность форм ЦМА (МРТ-тип 1 и МРТ-тип 2), имеющих значимые различия в тяжести КР, но не выраженности артериальной гипертензии (АГ) и других сосудистых факторов риска. Сопоставление данных форм по профилю лабораторных показателей, ассоциированных с поражением сосудистой стенки и мозга, установили большее значение маркеров механизмов воспаления и развития БА при МРТ-типе 2, что позволило нам предположить большую вероятную его коморбидности с БА с развитием смешанных КР.
Дизайн предлагаемого проекта предполагает дальнейшее мультимодальное обследование пациентов с ЦМА, БА (группа сравнения) и здоровых добровольцев (группа контроля).
У всех будет оценен нейропсихологический профиль, типы и тяжесть КР, проведены стандартная МРТ и диффузионная МРТ. Планируется оценить микроструктурную целостность белого вещества головного мозга с помощью показателей сигнальных и биофизических (тканевых) моделей методом прослеживания тракта у всех участников, провести межгрупповые сопоставления полученных результатов с определением ведущего механизма повреждения мозга при ЦМА и ее патогенетических вариантах и БА. В параллельных образцах сыворотки крови и в ликворе у всех участников проекта будут определены циркулирующие показатели, ассоциированные с сосудистой дисфункцией и воспалением, повышением проницаемости ГЭБ; с нейровоспалением и нейродегенерацией. Планируется сопоставление лабораторных маркеров с клиническими, макроструктурными и микроструктурными МРТ-данными для выделения их взаимосвязей и уточнения критериев, дифференцирующих разные виды КР и условий формирования коморбидности с БА. Ранее аналогичных исследований в нашей стране и в мире не проводилось.
Ожидаемые результаты
Проведение исследования позволить получить данные по:
1) Взаимосвязям особенностей когнитивных расстройств (КР) (типов и тяжести) при церебральной микроангиопатии (ЦМА), болезни Альцгеймера (БА) и их сочетанной форме с уровнями лабораторных показателей в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), соответствующих разным механизмам повреждения мозга и сосудистой стенки, а также микроструктурными изменениями по данным диффузионной МРТ.
2) Нейровизулизационному «портрету» смешанных форм КР, применимому в рутинной МРТ-диагностике на основании проанализированных МРТ-признаков и качественной и количественной оценки региональной атрофии коры.
3) Соответствию профиля лабораторных показателей и микроструктуры белого вещества характеристикам КР (тяжести и типу) при ЦМА и БА.
4) Лабораторным и нейровизуализационным маркерам, характеризующим изолированные КР вследствие ЦМА и БА, а также, указывающим на общие механизмы развития двух патологий и, соответственно, определяющих их коморбидность.
5) Взаимосвязям форм ЦМА (МРТ-тип 1 и МРТ-тип 2) между собой и с БА по исследуемым лабораторным показателям в крови и ЦСЖ, микроструктурным изменениям по данным диффузионной МРТ.
6) Возможности диагностирования КР при разных формах ЦМА на основании полученных показателей нейропсихологического профиля, лабораторных и микроструктурных изменений, с уточнением схожести профиля изменений при разных формах ЦМА с БА.
7) Оценке прогрессирования КР в динамике с применением усовершенствованного программного обеспечения для автоматизированной оценки диффузионных показателей микроструктурной целостности белого вещества методом прослеживания тракта.
8) Набору лабораторных маркеров для диагностической панели сосудистых КР вследствие ЦМА и коморбидности с БА с развитием смешанных форм.
9) Диагностическим критериям сосудистых КР вследствие ЦМА и риску их коморбидности с БА на основании нейропсихологических, лабораторных и диффузионных микроструктурных изменений.
10) Реализации биоресурсной коллекции с функционалом автоматической систематизации и хранения электронных данных пациентов и контроля и их биологического материала для последующих проспективных исследований.
Научная значимость ожидаемых результатов заключается в том, что совокупная оценка лабораторных показателей, соответствующих основным механизмам повреждения сосудов и мозга при ЦМА и БА (повреждение эндотелия и гематоэнцефалического барьера, нейровоспаление и нейродегенерация) с показателями микроструктурных изменений по данным тканевого (биофизического) моделирования при разных формах ЦМА, типах КР, стадиях тяжести КР позволит установить диагностические критерии КР вследствие ЦМА и условия формирования смешанных форм ЦМА и БА; маркеры, влияющие на темп прогрессирования КР вследствие ЦМА; обеспечить понимание патофизиологической основы коморбидности ЦМА и БА.
В результате проведенной работы может быть создана диагностическая панель сосудистых КР вследствие ЦМА, учитывающая возможную коморбидность с БА с развитием смешанных форм, что определяет высокую практическую значимость настоящего исследования. Будет усовершенствована технология автоматизированной оценки диффузионных показателей микроструктурной целостности белого вещества методом прослеживания тракта у пациентов с КР вследствие ЦМА и БА.
В процессе работы также будет усовершенствована технология по хранению данных – будет создаваться биоресурсная коллекция с функционалом автоматической систематизации и хранения электронных данных и биологического материала, что в будущем позволит перейти к поиску молекулярных мишеней для таргетного воздействия и разработки подходов к патогенетичскому лечению.
Проект планируемого исследования соответствует мировому уровню исследований по методическим подходам, ставит новые задачи и имеет оригинальный подход в их решении. Разработка критериев сосудистых КР и изучение условий коморбидности ЦМА с БА с развитием смешанных КР позволит дифференцировать КР на основе мультимодальной оценки и прогнозировать их течение на основе рассчитанных преобладающих патогенетических механизмов. Создание биоресурсной коллекции клинико-нейровизуализационно-лабораторных данных и коллекции биообразцов для последующих молекулярно-генетических исследований позволит приблизить этап разработки патогенетически направленной (таргетной) терапии. Учитывая распространенность патологии и ее влияние на инвалидизацию и смертность решение данных задач позволит проводить своевременную диагностику и лечение, увеличить период активного долголетия населения и снизить экономическое бремя государства.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2025 году
1. В рамках реализации проекта в 2025 году была сформирована и обследована клиническая группа, включающая 45 пациентов с церебральной микроангиопатией (ЦМА), 26 пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) и 10 здоровых добровольцев (контрольная группа). Всем участникам проведено нейропсихологическое тестирование, МРТ головного мозга, а также осуществлен забор парных образцов крови и цереброспинальной жидкости для последующего анализа согласно заявленному протоколу.
2. Проведено сопоставление клинических и МРТ-данных у пациентов с ЦМА, БА и контролем. Выявлены следующие различия в сосудистых факторах риска: у пациентов с ЦМА артериальная гипертензия встречалась достоверно чаще (95,6%), чем при БА (69,2%) и в контроле (42,1%); у пациентов с ЦМА также чаще, чем в контрольной группе и при БА, встречались сахарный диабет 2 типа и ожирение. МРТ-картина также значимо различалась: для ЦМА были характерны выраженные изменения белого вещества (стадии Fazekas 2-3 у 100% пациентов), наличие лакун (75,5%) и микрокровоизлияний (73,3%). При БА изменения белого вещества были минимальны или отсутствовали (у 42,3%), лакуны не выявлялись, микрокровоизлияния встречались редко (11,6%).
3. Проведен сравнительный анализ когнитивных расстройств у пациентов с ЦМА и БА. Несмотря на сопоставимую общую тяжесть КР (соотношение УКР и деменции), их структура различалась. При БА доминировал изолированный амнестический тип (96,3%), а при ЦМА преобладали дизрегуляторный (33,3%) и смешанный (55,6%) типы. Показатели по шкале MoCA и тесту заучивания 10 слов были значимо ниже в группе БА (р=0,02 и р=0,001 соответственно).
4. Проведена качественная и количественная оценка региональной атрофии коры полушарий головного мозга у пациентов с ЦМА и БА. Обнаружены паттерны корковой атрофии, специфичные для ЦМА и БА. При БА значимое уменьшение толщины коры отмечалось в нижних теменных долях, парагиппокампальных и средних височных извилинах. Для ЦМА характерно истончение коры в прецентральных и парацентральных извилинах, клине и островке. Модель бинарной логистической регрессии показала, что для дифференциальной диагностики ЦМА и БА наибольшей предсказательной способностью обладает толщина коры правой парагиппокампальной извилины (р=0,023), правой постцентральной извилины (р=0,002), правой средней височной извилины (р=0,002) и правого островка (р=0,007). Вентрикулокраниальные коэффициенты были значимо увеличены у пациентов с ЦМА по сравнению с контролем, что свидетельствует о более выраженной центральной атрофии.
5. Проведен сопоставительный анализ результатов когнитивных тестов с волюмометрическими интракраниальными показателями у пациентов с ЦМА и БА. У пациентов с ЦМА выявлены множественные значимые корреляции между показателями когнитивных тестов и волюметрическими параметрами (объемом серого и белого вещества, гипреинтенсивности белого вещества и ЦСЖ), а также вентрикулокраниальными индексами (ВКК1-4). При БА подобные связи были минимальны и ограничивались корреляцией оценки MoCA объемом серого вещества/ИКО (R= 0,436, p=0,02). Для разделения стадий УКР и деменции в рамках каждой нозологии методом логистической регрессии выделены ключевые регионы-предикторы и их пороговые значения: перешеек левой поясной извилины для ЦМА (р=0,005; пороговое значение – 2,13; чувствительность 84%, специфичность 70%) и правая парагиппокампальная извилина для БА (р=0,047; пороговое значение – 2,19; чувствительность 86%, специфичность 64%).
6. Выявлены ранние маркеры риска прогрессирования когнитивных расстройтсв при ЦМА на стадии субъективных когнитивных жалоб. У пациентов с ЦМА и субъективными когнитивными расстройствами (субКР) оценка микроструктурной целостности мозолистого тела с использованием диффузионно-тензорной и диффузионно-куртозисной МРТ показала, что пациенты с субКР и дополнительным отклонением в тесте на управляющие функции мозга (ТМТ-В ≥90 сек, подгруппа субКР+) имели значимые изменения метрик (FA, MD, MK, RK) во всех отделах мозолистого тела по сравнению с контролем, что указывает на распространенное микроструктурное повреждение. Подруппа субКР без отклонений в ТМТ-В по сравнению с контролем демонстрировала изменения только в области малых щипцов мозолистого тела по FA, RD и RK. При этом подгруппы субКР и субКР+ показали между собой статистически значимые различия в малых щипцах по MD и MK и в теле по FA и MK, за счет больших изменений микроструктурной целостности при субКР+.
Обнаруженные изменения соответствуют модели нарастающей потери микроструктурной целостности белого вещества (снижение FA), вероятно, связанной с увеличением внеклеточной жидкости и повреждением миелина, при сохранности аксонов (отсутствие изменений AD), что теоретически допускает потенциальную обратимость процесса на данной стадии.
Публикации
1. Кремнева Е.И., Шамтиева К.В., Трубицына В.В., Гаджиева З.Ш., Забитова М.Р., Ахметшина Ю.И., Волик А.В., Степененко А.Г., Кротенкова М.В., Добрынина Л.А. Особенности атрофических процессов головного мозга при возраст-зависимых заболеваниях с когнитивными расстройствами: болезни Альцгеймера и церебральной микроангиопатии Сибирский научный медицинский журнал (год публикации - 2026)
2. Добрынина Л.А., Гаджиева З.Ш., Шамтиева К.В., Кремнева Е.И., Волик А.В., Ахметшина Ю.И., Забитова М.Р., Калашникова Л.А. Особенности атрофии головного мозга и когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии и болезни Альцгеймера Альманах клинической медицины (год публикации - 2025)
3. Добрынина Л.А., Бырочкина А.А., Шамтиева К.В., Гейнц А.А., Гаджиева З.Ш., Кремнева Е.И., Гнедовская Е.В., Калашникова Л.А. Субъективные когнитивные расстройства при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов) Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (год публикации - 2026)