Триггеры болезни Паркинсона у носителей мутаций в гене глюкоцереброзидазы

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-15-00315

НазваниеТриггеры болезни Паркинсона у носителей мутаций в гене глюкоцереброзидазы

Руководитель Пчелина Софья Николаевна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" , Ленинградская обл

Конкурс №35 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-402 - Медицинская генетика

Ключевые слова болезнь Паркинсона, ген GBA, бессимптомные носители, лизосфинголипиды, экзосомы, альфа-синуклеин, МФТП-индуцированный паркинсонизм, модельные животные, РНК-профайлинг, протеом

Код ГРНТИ76.03.39

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Болезнь Паркинсона (БП) – распространенное нейродегенеративное заболевание, при котором гибель нейронов ассоциируют с агрегацией белка альфа-синуклеина. Мутации в гене, кодирующем лизосомный фермент глюкоцереброзидазу (GBA), являются наиболее распространенным генетическим фактором высокого риска развития БП, повышая риск заболевания в 7-8 раз во всех популяциях. В гомозиготном состоянии мутации в гене GBA приводят к развитию наследственного заболевания, относящегося к классу лизосомных болезней накопления (ЛБН), болезни Гоше (БГ). Молекулярный механизм развития БП, ассоциированной с мутациями в гене GBA (GBA-БП) остается неизвестным, однако предполагается, что дисфункция лизосом может нарушать катаболизм альфа-синуклеина в клетках. Ранее нами показано, что пациенты с GBA-БП характеризуются снижением ферментативной активности GBA, а также другого лизосомного фермента альфа-галактозидазы, накоплением лизосфинголипидов и олигомерных форм альфа-синуклеина в крови. Следует, однако, отметить, что в течение жизни БП развивается не у всех носителей мутаций в гене GBA. Триггер развития БП у носителей мутаций в гене GBA остается неизвестным, а вышеуказанные биохимические показатели бессимптомных носителей мутаций в гене GBA не исследованными. Мы предполагаем, что помимо снижения активности GBA, для развития заболевания необходим дополнительный триггер, которым может являться снижение активности других лизосомных ферментов, нарушение аутофагии и, как следствие, повышенная трансмиссивность альфа-синуклеина посредством экстраклеточных везикул (экзосом). В настоящем проекте при обследовании родственников пациентов с БГ нами будут собраны бессимптомные носители мутаций в гене GBA (не менее 20 человек). В группе бессимптомных носителей мутаций GBA, а также в группе пациентов с GBA-БП, и пациентов со спорадической БП (не менее 800 пациентов) будет определена частота мутаций и полиморфных вариантов генов, кодирующих ферменты лизосом, дисфункция которых приводит к развитию ЛБН, оценена активность лизосомных ферментов, концентрация лизосфинголипидов, проведен проведен полнотранскриптомный анализ, эффективность транспорта GBA в лизосомы (колокализация GBA с маркером лизосом Lamp2), а также уровень аутофагии при культивировании макрофагов периферической крови in vitro. В вышеуказанных группах, а также у пациентов с БГ будет охарактеризован пул и белковый состав экстраклеточных везикул, выделенных из плазмы крови. На модели МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) - индуцированного паркинсонизма на мышах будет охарактеризовано влияние селективного ингибитора GBA (кондуритол β эпоксид (CBE)) на степень нейродегенерации и нарушение моторной симптоматики модельных животных. В первом и четвертом квартилях по степени нейродегенерации будет также охарактеризован протеомный состав экстраклеточных везикул плазмы крови. В предлагаемом проекте, предполагающем исследование клеток крови человека, а также модельных животных, впервые будет оценен вклад дисфункции лизосомных ферментов на белковый состав экзосом и риск развития GBA-БП. Проведенное исследование позволит выявить молекулярные триггеры GBA-БП, что является ключевым как для понимания молекулярного механизма развития заболевания и прогноза развития БП у носителей мутаций в гене GBA, а также для выявления мишеней для разработки нейропротекторных средств.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Милюхина И.В., Усенко Т.С., Сенкевич К.А., Николаев М.А, Тимофеева А.А., Агапова Е.A., Семенов А.В., Любимова Н.Е., Тотолян А.А., Пчелина С.Н. Цитокиновый профиль плазмы крови пациентов с болезнью паркинсона, ассоциированной с мутациями в гене GBA. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины БЮЛЛЕТЕНЬ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЫ (Bulletin of Experimental Biology and Medicine), Том 168, № 10, стр.404 -408 (год публикации - 2019)

2. Пчелина С.Н., Рычков Г.Н., Николаев М.А., Ибатуллин Ф.М., Бойцов В.М., Копытова А.Э., Сенкевич К.А., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю., Емельянов А.К. МОЛЕКУЛЯРНЫЙ МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА, АССОЦИИРОВАННОЙ С МУТАЦИЯМИ В ГЕНЕ ГЛЮКОЦЕРЕБРОЗИДАЗЫ. ПЕРСПЕКТИВЫ НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ ACTA NATURAE, Том 1,ст. 33-34 (год публикации - 2019)

3. Усенко Т.С., Безрукова А.И., Богданова Д.А., Николаев М.А., Милюхина И.В., Грачева Е.В., Сенкевич К.А., Захарова Е.Ю. , Емельянов А.К. , Пчелина С.Н. Экспрессия генов мембранных белков лизосом при болезни Паркинсона, ассоциированной с мутациями в гене глюкоцереброзидазы (GBA) Анналы клинической и экспериментальной неврологии (Annals of Clinical and Experimental Neurology), 14(2) (год публикации - 2019)

4. Штам Т., Кулабухова Д., Сенкевич К., Нарыжный С., Гараева Л., Ланда С., Варфоломеева Е., Сологуб Г.. Верлов Н., Копылов А., Зорина Е., Камышинский Р., Усенко Т., Емельянов А., Шварцман А., Захарова Е., Пчелина С. Altered level of plasma exosomes in patients with Gaucher disease Frontiers in Genetics (год публикации - 2019)

5. Усенко Т.С., Безрукова А.И., Богданова Д.А., Копытова А.Э., Емельянов А.К., Милюхина И.В., Тимофеева А.А., Пчелина С.Н. mRNA level and variants of the SCARB2 gene in the pathogenesis of Parkinson’s disease Mov Disord, 35 (suppl 1) (год публикации - 2020)

6. Усенко Т.С., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю., Пчелина С.Н. Лизосфинголипиды крови в диагностике заболеваний, ассоциированных с дисфункцией лизосом Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 106(8) : 952-963 (год публикации - 2020)

7. Т. С. Усенко, А. И. Безрукова, Д. А. Богданова, К. А. Сенкевич, А. В. Кудреватых, И. В. Милюхина, С. Н. Пчелина Экспрессия гена альфа-синуклеина и генов мембранных белков и ферментов лизосом в патогенезе болезни Паркинсона, ассоциированной с мутациями в гене GBA Медицинская генетика, 19(4):107-108 (год публикации - 2020)
10.25557/2073-7998.2020.04.107-108

8. С. Н. Пчелина, М. А. Николаев, А. Э. Копытова, Г. В. Байдакова, К. А. Сенкевич, А. К. Емельянов, Т. С. Усенко, И. В. Милюхина, Е. Ю. Захарова Биомаркеры развития болезни Паркинсона у носителей мутаций в гене глюкоцереброзидазы Медицинская генетика, 19(4):87-89 (год публикации - 2020)
10.25557/2073-7998.2020.04.87-89

9. Пчелина С.Н., Николаев М.А., Копытова А.Э., Байдакова Г.В., Сенкевич К.А., Миюхина И.В., Емельянов А.К., Захарова Е.Ю. Sensitive biomarker of Parkinson’s disease linked to mutations in theglucocerebrosidase gene Mov Disord, 35 (suppl 1) -502 (год публикации - 2020)

10. Усенко Т.С., Безрукова А.И., Богданова Д.А., Николаев М.А., Милюхина И.В., Грачева Е.В., Сенкевич К.А., Захарова Е.Ю., Емельянов А.К., Пчелина С.Н. Экспрессия генов мембранных белков лизосом при болезни Паркинсона, ассоциированной с мутациями в гене глюкоцереброзидазы (GBA) Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 14(2): 43-49 (год публикации - 2020)

11. Д.Г. Кулабухова, Л.А. Гараева, А.К. Емельянов, К. А. Сенкевич, Е.В. Грачева, И.В. Милюхина, Е.Ю. Варфоломеева, А.А. Тимофеева, А.Л. Шварцман, Т.А. Штам, С.Н. Пчелина Экзосомы плазмы крови при наследственных формах болезни Паркинсона Молекулярная биология (год публикации - 2021)

12. Усенко Т.С., Безрукова А.И.,Богданова Д.А.,Копытова А.Э., Сенкевич К.А., Грачева Е.В., Милюхина И.В., Тимофеева А.А., Захарова Е.Ю., Емельянов А.К., Пчелина С.Н. Genetics variants and expression of the SCARB2 gene in the pathogenesis of Parkinson;s disease in Russia Neuroscience letters (год публикации - 2020)

13. Штам Т, Нарыжный С, Кулабухова Д, Гараева Л, Сенкевич К, Ланда С, Варфоломеева Е, Салогуб Г, Верлов Н, Копылов А, Зорина Е, Камышинский Р, Усенко Т, Шварцман А, Захарова Е, Емельянов А, Пчелина С Altered level of plasma exosomes in patients with Gaucher disease European Journal of Medical Genetics, 63: 104038 (год публикации - 2020)
10.1016/j.ejmg.2020.104038

14. Усенко Т.С., Безрукова А.И., Башарова К.С., Пантелеева А.А., Николаев М.А., Копытова А.Э., Милюхина И.В., Емельянов А.К., Захарова Е.Ю., Пчелина С.Н. Comparative Transcriptome Analysis in Monocyte-Derived Macrophages of Asymptomatic GBA Mutation Carriers and Patients with GBA-Associated Parkinson's Disease Genes, 2(10):1545 (год публикации - 2021)
10.3390/genes12101545

15. Емельянов А.К., Усенко Т.С., Сенкевич К.А., Кулабухова Д.Г., Лавринова А.О., Андоскин П.А., Милюхина И.В., Пчелина С.Н. Increased α-Synuclein Level in CD45+ Blood Cells in Asymptomatic Carriers of GBA Mutations Movement Disorders, 36(8):1997-1998 (год публикации - 2021)
10.1002/mds.28688

16. Гараева ЛА, Камышинский РА, Кулабухова ДГ, Ланда СБ, Варфоломеева ЕЮ, Пчелина СН, Штам ТА Effect of glucocerebrosidase dysfunction on the pool of plasma exosomes of patients with Gaucher disease INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOMEDICINE, 11.Suppl 1.P43 (год публикации - 2021)
10.21103

17. Копытова А, Николаев М, Сенкевич К, Богданова Д, Изюмченко А, Байдакова Г, Милюхина И, Захарова Е, Пчелина С Impaired glucocerebrosidase transport to lysosomes in culturedmacrophages derived from blood monocytic cells of patients withParkinson’s disease associated with mutations in the GBA gene Movement Disorders, Volume 36, Number S1, S336 (год публикации - 2021)

18. Безрукова А.И, Башарова К.С, Сенкевич К.А., Грачева Е.В, Милюхина И.В., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю., Пчелина С.Н., Усенко Т.С Alteration of lysosomal enzymatic activities as risk factor of Parkinson's disease associated with mutations in the GBA gene Journal of the Neurological Sciences, Vol. 429, Supplement, 119577 (год публикации - 2021)
10.1016/j.jns.2021.119577

19. Башарова К.С., Безрукова А.И., Богданова Д.А., Сенкевич К.А., Грачева Е.В., Милюхина И.В., Захарова Е.Ю., Пчелина С.Н., Усенко Т.С. Alteration of expression levels of genes involved in maintaining dopaminergic system as trigger for GBA-associated Parkinson's disease Journal of the Neurological Sciences, Vol. 429, Supplement, 119573 (год публикации - 2021)
10.1016/j.jns.2021.119573

20. Усенко Т.С., Пантелеева А.А., Башарова К.С., Николаев М.А., Копытова А.Э., Безрукова А.И., Сенкевич К.А., Милюхина И.В., Захарова Е.Ю., Емельянов А.К., Пчелина С.Н. Whole-transcriptome analysis of monocyte-derived macrophages from patients with Parkinson’s disease associated with mutations in the GBA gene Journal of Movement disorders, Vol. 36, Suppl. 1, P. S343 (год публикации - 2021)

21. Безрукова А.И., Богданова Д.А., Башарова К.С., Сенкевич К.А., Грачева Е.В., Милюхина И.В., Пчелина С.Н., Усенко Т.С. Involvement of the genes related to lysosomal storage disorders in GBA-associated Parkinson's disease European Neuropsychopharmacology, Vol. 44, Supp. 1, P. S1-S2 (год публикации - 2021)
10.1016/j.euroneuro.2021.01.008

22. Башарова К.С., Безрукова А.И., Богданова Д.А., Сенкевич К.А., Грачева Е.В., Милюхина И.В., Емельянов А.К., Пчелина С.Н., Усенко Т.С. Contribution of the SNCA gene and genes involved in autophagy in the pathogenesis of GBA-associated Parkinson's disease European Neuropsychopharmacology, Vol. 44, Supp. 1, P. S10-S11 (год публикации - 2021)
10.1016/j.euroneuro.2021.01.021

23. Захарова Е.Ю., Байдакова Г.В., Михайлова С.В., Пчелина С.Н., Краснопольская К.Д. 16. Лизосомные болезни накопления: руководство для врачей ГЭОТАР- Медиа, Москва, 424 c, Тираж 3000 (год публикации - 2021)
10.33029/9704-6321-5-LAD-2021-1-424

Публикации