КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 17-75-20159
НазваниеАнализ нейропротекторных свойств фармакологических шаперонов глюкоцереброзидазы.
Руководитель Емельянов Антон Константинович, Кандидат биологических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" , Ленинградская обл
Конкурс №24 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-402 - Медицинская генетика
Ключевые слова болезнь Паркинсона, болезнь Гоше, нейродегенерация, молекулярное моделирование, молекулярный докинг, нейропротекторы, глюкоцереброзидаза, клеточные культуры, экзосомы, Drosophila melanogaster
Код ГРНТИ34.15.00, 76.03.31, 76.31.35
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Болезнь Паркинсона (БП) – распространенное нейродегенеративное заболевание, которое может носить как спорадический, так и семейный характер. В настоящее время предполагается, что процесс нейродегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции мозга человека, характерный для БП, обусловлен накоплением нейротоксичных олигомерных форм белка альфа-синуклеина. Все большее число исследователей считает, что распространение патологических агрегатов между нейронами носит прионоподобный характер. При этом считается, что распространение нейротоксичных форм альфа-синуклеина происходит посредством экстраклеточных везикул 40-120 нм в диаметре, экзосом. В настоящее время нет ни одного терапевтического средства, препятствующего или замедляющего прогрессирование гибели нейронов мозга при БП, или позволяющего проводить профилактику заболевания, что может быть обусловлено отсутствием целостного понимания молекулярных причин развития нейродегенерации.
Перспективным представляется подход к поиску нейропротекторных средств для форм БП с известной молекулярной природой. Наиболее распространенной генетической причиной развития БП, известной сегодня, являются мутации в гене лизосомного фермента, глюкоцереброзидазы (GBA), повышающие риск развития БП в 7-8 раз во всех популяциях мира. В гомозиготном состоянии мутации в гене GBA, приводят к развитию наследственного заболевания, относящегося к классу лизосомных болезней накопления, болезни Гоше. Полученные в том числе и нашим коллективом данные позволяют предположить, что наличие мутаций в гене GBA как в гомо- так и в гетерозиготном состоянии приводит к снижению ферментативной активности GBA и накоплению нейротоксичных форм альфа-синуклеина. Использование стратегий, направленных на повышие ферментативной активности GBA рассматривается в качестве перспективного подхода к нейропротекции как при болезни Гоше, так и при БП, ассоциированной с мутациями в гене GBA. Поскольку ряд мутаций в гене GBA расположены вне активного центра фермента, обсуждается, что наиболее эффективными могут оказаться химические соединений проникающие через гематоэнцефалический барьер, селективно связывающиеся с ферментом, способствующие его правильной сборке и транслокации к сайту действия - фармакологические шапероны.
Целью настоящего проекта является поиск потенциальных нейропротекторных средств на основе фармакологических шаперонов GBA, направленных на снижение уровня нейродегенерации и препятствование ее развития при БП. В настоящем проекте впервые будет создана полноатомная модель мутантной гликозилированной формы GBA. Методами молекулярного докинга и скрининга будут подобраны аллостерические активаторов GBA, способные стабилизировать конформацию фермента, не влияя на его активный. Оценка эффективности предложенных фармакологических шаперонов будет проведена на нейрональных клеточных культурах, фибробластах человека, несущих мутацию GBA, макрофагах пациентов с БП, имеющих мутации GBA, макрофагах пациентов с болезнью Гоше, а также на модели паркинсонизма на животных (Drosophila melanogaster). В ходе выполнения проекта будет оценена эффективность предложенных фармакологических шаперонов в восстановлении ферментативной активности GBA, оценено количественное увеличение GBA в лизосомах клетки, влияние предложенных соединений на уровень нейротоксичных форм альфа-синуклеина, а также их влияние на способность нейротоксических альфа-синуклеина экзосом индуцировать агрегацию альфа-синуклеина in vitro. Вышеуказанный подход впервые позволит описать молекулярный механизм действия фармакологических шаперонов GBA на основе аллостерических активаторов фермента, а также предложить новые нейропротекторы, которые в будущем могут быть эффективны не только для лечения БП, ассоциированной с мутациями в гене GBA, но также для лечения нейрональных форм болезни Гоше.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ